Cha3 药物的杂质检查_PPT幻灯片
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药物分析3药物杂质检查[可修改版ppt]
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S
225
100
三、药物的杂质检查方法
（二）灵敏度法 以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量 特点：不需对照品
纯化水中氯化物的检查 50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml， 要求不得发生浑浊
三、药物的杂质检查方法
（三）对照法 取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度 或旋光度等与规定的限量比较，不得更大 特点：不需对照品；能准确测定杂质含量
互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件
A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察
药物分析3药物杂质 检查
Page ▪ 1
杂质的概念
无治疗作用：Cl-、SO42影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠） 对人体健康有害的物质： 砷、重金属
第一节 药物中杂质的来源及其种类
一、杂质的来源
（一）药物纯度及化学试剂纯度 纯度：纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素 纯度检查—即杂质检查
一、杂质的来源
药用规格
考虑因素
安全性 有效性 稳定性 生理作用
级别
合格 不合格
试剂规格
适用范围 目的
稳定性等
化学纯CP 分析纯AR 优级纯GR 基准试剂 光谱纯试剂 色谱纯试剂
一、杂质的来源
硫酸钡（BaSO4）
试剂或药用
检查项目
试剂规格 氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格
酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。 存在可溶性钡盐则导致医疗事故
C 酮 体 E A 1 1 c % m 1 10 0 4 .0 0 5 5 1 1 3 0 1 .1 0 1 0 6 0 (g /m ) l LC 酮 体 10 % 01.1 0 10 610 % 00.05 % 5
第三章 药物的杂质检查.ppt
四、杂质的限量检查（limit test）
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
杂质的限量检查多数采用对照法，也可采用灵敏度法和比较 法 对照法：取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配 成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理 后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。 采用该法注意平行原则
中国药科大学 药分教研室
第三章 药物的杂质检查
Test for purity
第三章 药物的杂质检查 Test for purity
药物杂质与限量 杂质的检查方法 药物中一般杂质检查 特殊杂质检查与鉴定方法
第一节 药物杂质与限量
一、药物杂质与纯度
药物的纯度：是指药物的纯净程度，药物中 的杂质是影响药物纯度的主要因素。
作用生成红色配位离子。
2Fe3+ + 2HSCH2COOH
Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 2OH-
2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH
Fe(SCH2COOH)2 + H+ [Fe(SCH2COOH)2 ]2- + 2H2O
2. 说明
在加巯基醋酸溶液前，先加枸橼酸溶液，使其与铁离 形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉 淀。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）
第三节 一般杂质检查方法
一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
第03章药物的杂质检查 100302PPT课件
9
• （4）药物在制成制剂的过程中，也 可能产生新的杂质。
• • 如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，
可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因 此中国药典中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨 基苯甲酸，而注射剂要检查此杂质。
10
• 一般药物制剂不再检查原料药项 下的有关杂质，但阿司匹林片剂、肠 溶片和栓剂却需要检查游离的水杨酸， 这是基于阿司匹林在制剂过程中易于 水解的特性。
2
一、药物的纯度( Purities of Drugs) 中国药典规定：任何影响药品纯
度的物质均称为杂质。
3
杂质（impurities）是指： 1. 有毒副作用的物质；（青霉素） 2. 本身无毒副作用，但影响药物的
稳定性和疗效的物质；（左氟沙星） 3. 本身无毒副作用，也不影响药物
的稳定性和疗效，但影响药物的科学 管理的物质。
11
例： 阿斯匹林的生产
杂质的来源
乙酰化不完全
水杨酸(杂质) 剩余原料
COOH
OH + (CH3CO)2O
H2SO4 70~75 C
COOH
OCOCH3
Asiplin +
CH3CO12OH
杂质的来源
制剂过程中可能产生新物质
如： 制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射剂
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
• 特殊标准：基准试剂、色谱纯、光谱纯。
7
三、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物,如： 双氯非那胺的合成，可能残留原料邻 二氯苯，中间产物二氯磺酰氯氨解产 生氯化铵。
8
• （2）试剂、溶剂、催化剂类 • （3）生产中所用金属器皿、装置以
• （4）药物在制成制剂的过程中，也 可能产生新的杂质。
• • 如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，
可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因 此中国药典中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨 基苯甲酸，而注射剂要检查此杂质。
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• 一般药物制剂不再检查原料药项 下的有关杂质，但阿司匹林片剂、肠 溶片和栓剂却需要检查游离的水杨酸， 这是基于阿司匹林在制剂过程中易于 水解的特性。
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一、药物的纯度( Purities of Drugs) 中国药典规定：任何影响药品纯
度的物质均称为杂质。
3
杂质（impurities）是指： 1. 有毒副作用的物质；（青霉素） 2. 本身无毒副作用，但影响药物的
稳定性和疗效的物质；（左氟沙星） 3. 本身无毒副作用，也不影响药物
的稳定性和疗效，但影响药物的科学 管理的物质。
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例： 阿斯匹林的生产
杂质的来源
乙酰化不完全
水杨酸(杂质) 剩余原料
COOH
OH + (CH3CO)2O
H2SO4 70~75 C
COOH
OCOCH3
Asiplin +
CH3CO12OH
杂质的来源
制剂过程中可能产生新物质
如： 制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射剂
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
• 特殊标准：基准试剂、色谱纯、光谱纯。
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三、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物,如： 双氯非那胺的合成，可能残留原料邻 二氯苯，中间产物二氯磺酰氯氨解产 生氯化铵。
8
• （2）试剂、溶剂、催化剂类 • （3）生产中所用金属器皿、装置以
03.第三节-药物的杂质检查PPT课件
中
引
入
一、概述 二）杂质来源与种类
贮
藏
例1：利血平→日光、氧气
过 程
→氧化产物（无降压作用）
中
引
入
一、概述 二）杂质来源与种类
例2：四环素→酸性差向化
贮
→差向四环素（毒性高、活性低）
藏
过
H3C OH H N(CH3)2
程 OH DC BA
pH2~6
中
CONH2 OH
引 OH O OH O
H3C OH (CH3)2N H DC B A
ClSO3H Cl
SO2Cl
NH4OH
SO2Cl Cl
SO2NH2 SO2Cl
Cl
Cl
NH4Cl
Cl
一、概述 二）杂质来源与种类
例2：阿司匹林
COOH
H+ O H + (CH3CO)2O
COOH OCOCH3
水杨酸 苯酯
水杨酸酐
苯酚
乙酰水杨 酸苯酯
乙酰水杨酸 水杨酸酐
醋 酸
COOH
H+ O H + (CH3CO)2O
一、概述 一）药物的纯度要求
有效性：Al（OH）3的制酸力 安全性：异常毒性、热原、降压物质等 均匀性：含量均匀度
一、概述 二）杂质来源与种类
1、杂质来源 生产过程 贮存过程
一、概述 二）杂质来源与种类
1)合成工艺中
生 产 过 程 中 引 入 Cl
原料不纯、反应不完全、中间体或副产物 例1：双氯非那胺
品
A λ276nm
规定：测得的A应该为0.48～0.55
一、概述 三）杂质的限量检查
2.限量表示方法 指药物中所含杂质的最大允许量 杂质在药物中所占的份数 %（百分之几） ppm(百万分之几）
药物杂质检查 (3)[可修改版ppt]
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性，提高反应的灵敏度。
➢ 消除其它阴离子与铁盐形成配位化合物而引 起的干扰。
（四）供试品的特殊处理
1．供试液混浊
用滤纸滤过； 滤纸中的氯化物先用含硝酸的水洗净
2．供试液有颜色
改变对照溶液的制法： 供试液1份，加入AgNO3 试液，摇匀，放置，
反复过滤至滤液澄清； 再加入规定量标准NaCl液与水适量。
排除颜色干扰： 如高锰酸钾中的氯化物检查： 先加乙醇适量，使高锰酸钾还原褪色后， 再检查。
药物杂质检查 (3)
药物的纯度
• 指药物纯净程度，反映药物质量的优劣
• 影响药物纯度的主要因素
杂质
• 控制药物纯度的主要方法
杂质检查
• 药物纯度的综合评价：
药物性状、理化常数
杂质检查、含量测定
杂质
1. Impurities，这样一类物质：
➢ 有毒副作用 ➢ 无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效 ➢ 无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗 效，但无治疗作用
2. 方法
3. 方法讨论
1) 反应试剂：
2)
硫氰酸铵 NH4(SCN）
2) 标准溶液：
➢ 硫酸铁铵[ FeNH4(SO4)2﹒12H2O]配制，同 时加入硫酸防止铁盐水解。
➢ 每ml标准铁溶液相当于10μg Fe3+ ➢ 适宜目视比色浓度：10-50μg Fe3+ /50ml 3) 反应介质：
盐酸酸性溶液，可防止Fe3+水解
4) 观察方法
5) 其他
加入氧化剂过硫酸铵的作用： ➢ 将Fe2+氧化成Fe3+ ➢ 防止光线将硫氰酸铁离子还原或分解褪色 ➢ 加硝酸也可氧化Fe2+为Fe3+ ，但须加热除去HNO2
➢ 消除其它阴离子与铁盐形成配位化合物而引 起的干扰。
（四）供试品的特殊处理
1．供试液混浊
用滤纸滤过； 滤纸中的氯化物先用含硝酸的水洗净
2．供试液有颜色
改变对照溶液的制法： 供试液1份，加入AgNO3 试液，摇匀，放置，
反复过滤至滤液澄清； 再加入规定量标准NaCl液与水适量。
排除颜色干扰： 如高锰酸钾中的氯化物检查： 先加乙醇适量，使高锰酸钾还原褪色后， 再检查。
药物杂质检查 (3)
药物的纯度
• 指药物纯净程度，反映药物质量的优劣
• 影响药物纯度的主要因素
杂质
• 控制药物纯度的主要方法
杂质检查
• 药物纯度的综合评价：
药物性状、理化常数
杂质检查、含量测定
杂质
1. Impurities，这样一类物质：
➢ 有毒副作用 ➢ 无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效 ➢ 无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗 效，但无治疗作用
2. 方法
3. 方法讨论
1) 反应试剂：
2)
硫氰酸铵 NH4(SCN）
2) 标准溶液：
➢ 硫酸铁铵[ FeNH4(SO4)2﹒12H2O]配制，同 时加入硫酸防止铁盐水解。
➢ 每ml标准铁溶液相当于10μg Fe3+ ➢ 适宜目视比色浓度：10-50μg Fe3+ /50ml 3) 反应介质：
盐酸酸性溶液，可防止Fe3+水解
4) 观察方法
5) 其他
加入氧化剂过硫酸铵的作用： ➢ 将Fe2+氧化成Fe3+ ➢ 防止光线将硫氰酸铁离子还原或分解褪色 ➢ 加硝酸也可氧化Fe2+为Fe3+ ，但须加热除去HNO2
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麻醉乙醚
二羟乙基过氧化物（有毒）
例：
H3C OH H N(CH3)2
DC OH O
BA OH
OH O
OH CONH2
pH2~6
四环素
H3C OH(CH3)2NH
DC OH O
BA OH
OH O
OH CONH2
差向四环素（毒性高、活性低）
第三章 药物的杂质检查 6
杂质的来源与种类
三、杂质的种类
按理化性质分类 无机杂质、有机杂质、残留溶剂
按毒性分类 按来源分类
普通杂质（信号杂质） 毒性杂质（有害杂质） 一般杂质、特殊杂质
➢一般杂质 是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮
藏过程中容易引入的杂质。 ➢特殊杂质
是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
第三章 药物的杂质检查 7
概述
四、杂质的限量
➢杂质限量 是指药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几
50ml
暗处放置5min
稀HNO310ml H2O
40ml
AgNO31ml H2O
50ml
第三章 药物的杂质检查 16
供试 品溶
（三）注意事项及讨论 液
标准
NaCl
1. 条件
溶液
➢ 纳氏比色管应配对 ；
➢ 酸性条件——稀硝酸；
氯化物检查法
暗处放置5min
稀HNO310ml H2O
40ml
AgNO31ml H2O
第三章 药物的杂质检查 10
杂质的限量
杂质限量检查方法分为：标准对照法、灵敏度法、比较法
杂 质 限 量 % 标 准 溶 液 的 浓 供 度 试 品 标 量 准 溶 液 的 体 积 1 0 0 %
L%CSV100%
标 准
例2：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚 2.0g，加水100ml，加热溶解，冷却，滤过，取滤液
合格 不合格
第三章 药物的杂质检查 3
第三章 药物的杂质检查 4
第三章 药物的杂质检查 5
例：
杂质的来源与种类
COOH H 2 O
OCC3H O
乙酰水杨酸
COOH
+ C H 3 C O O H
OH
水杨酸
例：
氧 化
C 3 C H 2 H O 2 C H C 3 H C 3 C H O H + C 3 C H ( H O )O - H ( -O O 11
杂质的限量
杂质限量检查方法分为：标准对照法、灵敏度法、比较法
试剂
灵
供
敏
试 品
度
溶
法
液
有正反应→不合格 无正反应→合格
特点： 以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量 不需对照品
第三章 药物的杂质检查 12
杂质的限量
杂质限量检查方法分为：标准对照法、灵敏度法、比较法
砷盐检查法
水分测定法
溶液颜色检查法
残留溶剂测定法
第三章 药物的杂质检查 14
一、氯化物检查法
一般杂质的检查方法
（一）原理 C l A g H N O 3 A g C l （ 白 色 浑 浊 ）
（二）操作（标准对照法） 暗处放置5min
供试品 溶液
稀HNO310ml
H2O
40ml
AgNO31ml H2O
对 25ml，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠
照 溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl-）制成的对照液比
法 较，不得更浓，问氯化物的限量？
L % C V 1 0 0 % 1 0 u g /m l 1 0 6 5 .0 m l 1 0 0 % 0 .0 1 %
S
2 .0 g 2 5 m l
供试品 测定特定的待检杂质的参数 结果≤规定的限量
比
如：测定A、pH值等
较
法
特点：不需要对照品
第三章 药物的杂质检查 13
一般杂质的检查方法
§3.2 一般杂质的检查方法
氯化物检查法
易炭化物检查法
硫酸盐检查法 铁盐检查法 重金属检查法
一般杂质 的
检查方法
溶液澄清度检查法 炽灼残渣检查法 干燥失重测定法
L%CSV100%
标 准 对
例1：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液 2.0ml（每1ml相当于1ug的As）制备的标准砷斑， 今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过
照 0.0004% ，问应取供试品多少克？
法
SC .V 1 1 0 6g/m l 2 .0 m l 0 .5 g
L
4 1 0 6
第三章 药物的杂质检查
§3.1 概述 §3.2 一般杂质的检查方法 §3.3 特殊杂质的检查方法
第三章 药物的杂质检查 1
概述
§3.1 概述
有效性：以动物实验为基础，最终以临床疗效来评价； 安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、 升压或降压物质检查等。
检 查 纯度要求：对各类杂质的检查；
制剂通则：含量均匀性，溶出度、释放度、装量差异、 生物利用度的均一性；
第三章 药物的杂质检查 2
概述
一、药物的纯度与要求
➢药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣。
结构
药物纯度从用药安全、有效和
含量测定
外观性状 对药物稳定性等方面考虑；
药物纯度
杂质检查
理化常数
考虑杂质化的生学理试作用剂；不药物 能代替药品！
50ml
暗处放置5min
稀HNO310ml H2O
40ml
AgNO31ml H2O
50ml
可以加速氯化银的生成； 产生较好的乳浊； 可避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。
第三章 药物的杂质检查 17
供试 品溶
（三）注意事项及讨论 液
50ml
暗处放置5min
标准 NaCl 溶液
稀HNO310ml 40ml
H2O
AgNO31ml H2O
50ml
第三章 药物的杂质检查 15
供试 品溶
（三）注意事项及讨论 液
标准
NaCl
1. 条件
溶液
➢ 纳氏比色管应配对 ；
氯化物检查法
暗处放置5min
稀HNO310ml H2O
40ml
AgNO31ml H2O
比较结果
颜色→比色 浑浊→比浊 色斑→比较色斑
特点： 不需知道杂质的准确含量； 必须有对照品或是纯品。
第三章 药物的杂质检查 9
杂质的限量
杂质限量检查方法分为：标准对照法、灵敏度法、比较法
杂 质 限 量 % 标 准 溶 液 的 浓 供 度 试 品 标 量 准 溶 液 的 体 积 1 0 0 %
或百万分之几（ppm）来表示。
杂 质 限 量 %杂 质 供 最 试 大 品 允 量 许 量 1 0 0 %
杂质的量≤ 杂质限量 ＜杂质的量
合格
不合格
第三章 药物的杂质检查 8
杂质的限量
杂质限量检查方法分为：标准对照法、灵敏度法、比较法
杂质
对照
品或
纯品
标 溶液
准
供
对 照
试 品 溶
法
液
在相同条件下处理 平行操作