药物的杂质检查-全面PPT课件
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如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.
.
18
无效或低效杂质
a 具有立体异构体的药物,其生物活性 有很大差异;
如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是 右旋体的12倍.
b 异பைடு நூலகம்体中,其顺式体与反式体的生物 活性也不相同;
如：VA以全反式的生物活性为最高.
.
19
c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳 定性、体内的吸收和疗效也有差异.
样品管
例:
平行试验比较两比 色管的颜色或浊度， 判断杂质含量是否符 合规定。
对照管
.
24
灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂， 在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测 条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。
.
16
按结构可分为2类
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
有机杂质
——中间体、副产物、分解物、异 构体、残留溶剂.
.
17
按性质可分为3类
信号杂质
——指本身一般无害,但其含量多少可反映 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.
如：氯化物、硫酸盐等.
有害杂质
——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严 加控制,以保证用药安全.
解引入的杂质 .
12
三、药物杂质的分类
按来源分为：
一般杂质：在多种药物的生产和贮藏中容易引入 的杂质。
检查方法收载在ChP的附录中。
特殊杂质：在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。
检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。
.
13
按毒性分为：
信号杂质：本身一般无害，但其含量多少可反映药物 纯度水平，指示生产工艺是否合理。 如：氯化物、硫酸盐等。
药物的纯度考虑杂质的生理作用，
药品只有两个等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级，如基准试剂、
优级纯（GR）、分析纯（AR）、化
学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。
.
21
99x：85．中国药典中规定的一般杂 质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
.
6
二、药物杂质的来源
（一）生产过程中引入
（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、
副产物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。
.
7
例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
在外界条件
水解、氧化、分解、
药品 温度、湿度、日光、空气、微生物 聚合、异构化、晶
型转化、潮解、发霉
产生杂质
.
10
例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下， 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙 基过氧化物）
毒性杂质：对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加 控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。
.
14
按化学类别和特性分为：
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、重金属等
有机杂质 ——中间体、副产物、降解物、异构体等
残留溶剂
.
15
无效或低效杂质
（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为40~60%， A晶型的驱虫率小于20%。
杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响 药物纯度的主要因素 。 药物的纯度检查也可称为杂质检查。
.
5
药物纯度与化学试剂纯度：
药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药 物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品 和不合格品两个等级。
化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化 对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生 物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括 色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯 等。
为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.
.
3
1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的 稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物 的稳定性和疗效，但影响药物的科 学管理的物质
.
4
纯度：药物的纯净程度。
需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。
.
22
四、杂质的限量
杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）
对照法
控杂 制质 方限 法量
限量检查法
（ChP）
灵敏度法 比较法
杂质定量测定法
.
23
对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶 液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条 件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过限量。
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
.
1
§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
.
2
2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
水杨酸(杂质)
COOH OH
+
+ (CH3CO )2O
H2SO4 70~75oC
COOH
OCOCH3
+
+ C H3C O O H
.
8
例：盐酸普鲁卡因注射液的制备
∙
制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射液
对氨基苯甲酸
进一步脱羧转化
苯胺
引起毒性反应
.
9
（二）贮藏过程中引入
（1）保管不善或贮存时间过长 （2）包装不当
药典规定：启封后24小时内使用
.
11
96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质
E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.
其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫 率40~60%,A晶型的驱虫 率小于20%.
必须重视异构体和多晶型对药物有效性和 安全性的影响. 控制药物中低效、无效以及 具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研 究中日益受到重视
.
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四、药物的纯度与化学试剂的纯度
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无效或低效杂质
a 具有立体异构体的药物,其生物活性 有很大差异;
如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是 右旋体的12倍.
b 异பைடு நூலகம்体中,其顺式体与反式体的生物 活性也不相同;
如：VA以全反式的生物活性为最高.
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c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳 定性、体内的吸收和疗效也有差异.
样品管
例:
平行试验比较两比 色管的颜色或浊度， 判断杂质含量是否符 合规定。
对照管
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灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂， 在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测 条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。
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16
按结构可分为2类
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
有机杂质
——中间体、副产物、分解物、异 构体、残留溶剂.
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按性质可分为3类
信号杂质
——指本身一般无害,但其含量多少可反映 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.
如：氯化物、硫酸盐等.
有害杂质
——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严 加控制,以保证用药安全.
解引入的杂质 .
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三、药物杂质的分类
按来源分为：
一般杂质：在多种药物的生产和贮藏中容易引入 的杂质。
检查方法收载在ChP的附录中。
特殊杂质：在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。
检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。
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13
按毒性分为：
信号杂质：本身一般无害，但其含量多少可反映药物 纯度水平，指示生产工艺是否合理。 如：氯化物、硫酸盐等。
药物的纯度考虑杂质的生理作用，
药品只有两个等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级，如基准试剂、
优级纯（GR）、分析纯（AR）、化
学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。
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21
99x：85．中国药典中规定的一般杂 质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
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二、药物杂质的来源
（一）生产过程中引入
（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、
副产物等； （3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。
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例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
在外界条件
水解、氧化、分解、
药品 温度、湿度、日光、空气、微生物 聚合、异构化、晶
型转化、潮解、发霉
产生杂质
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例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下， 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙 基过氧化物）
毒性杂质：对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加 控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。
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14
按化学类别和特性分为：
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、重金属等
有机杂质 ——中间体、副产物、降解物、异构体等
残留溶剂
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15
无效或低效杂质
（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为40~60%， A晶型的驱虫率小于20%。
杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响 药物纯度的主要因素 。 药物的纯度检查也可称为杂质检查。
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药物纯度与化学试剂纯度：
药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药 物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品 和不合格品两个等级。
化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化 对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生 物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括 色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯 等。
为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.
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1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的 稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物 的稳定性和疗效，但影响药物的科 学管理的物质
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纯度：药物的纯净程度。
需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。
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四、杂质的限量
杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）
对照法
控杂 制质 方限 法量
限量检查法
（ChP）
灵敏度法 比较法
杂质定量测定法
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对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶 液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条 件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过限量。
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
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§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
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2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
水杨酸(杂质)
COOH OH
+
+ (CH3CO )2O
H2SO4 70~75oC
COOH
OCOCH3
+
+ C H3C O O H
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例：盐酸普鲁卡因注射液的制备
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制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射液
对氨基苯甲酸
进一步脱羧转化
苯胺
引起毒性反应
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（二）贮藏过程中引入
（1）保管不善或贮存时间过长 （2）包装不当
药典规定：启封后24小时内使用
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96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质
E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.
其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫 率40~60%,A晶型的驱虫 率小于20%.
必须重视异构体和多晶型对药物有效性和 安全性的影响. 控制药物中低效、无效以及 具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研 究中日益受到重视
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四、药物的纯度与化学试剂的纯度