缺血后适应研究进展_杨大成

临床医学缺血后适应研究进展杨大成1,张　蕴1(综述),陈玉国2(审校)(1.山东大学医学院心血管病研究中心滕州市中心人民医院心内科,山东滕州250012;2.山东大学齐鲁医院急诊科及胸痛中心,济南250012)中图分类号:R 542.2 文献标示码:A 文章编号:1006-2084(2007)01-0037-03 摘要:心肌缺血再灌注损伤是心脏科医师经常面对的问题,目前对其治疗仍然没有好的方法。

近来研究发现,在冠状动脉再灌注开始时对冠脉进行几轮短暂重复的再灌注 闭塞过程,随后恢复冠脉血流,即“缺血后适应”,可明显保护心脏,减轻缺血再灌注损伤,并为心肌梗死的再灌注治疗提供了一条新方法。

关键词:缺血后适应;心肌;再灌注损伤Stu dy Progress about Postischemia Adapation YANG Da -cheng 1,ZHANG Yun 1,C HEN Yu -guo 2.(1.Rese ar ch Ce nter of Angiocardiopathy Affiliat ed to Me dical C olle ge of Shandong Uni vers ity ,People ′s Ce nter Hos pital of Tengzhou ,Tengzhou 250012,China ;2.De partment of Emer gency and CP C ente r ,Qil u Hos pital of Shandong Univer sity ,Jinan 250012,China )Abstract :The myocardical ischemina -reperfusion injury is a problem that cardiac doctors are often faced with ,which has no feas ible therapy at present .Recent s tudy show t hat pos tischemia adapation ,which is t he reperfus ion of coronary blood after several times of reperfusion foll owed up blockage a series proce -dure of blockage in the earl y phas e of coronary artery reperfus ion ,can protect heart as well as rel ief isch -e mical reperfus ion injury and provide a ne w therapy for reperfusion after myocardial infarction .Key words :Pos tis chemia adapation ;Myocardium ;Ischemina -reperfusi on injury 随着心外科手术及急性心肌梗死患者急诊经经皮冠状动脉介入治疗(PCI )的普及,再灌注损伤成为研究的热点,因为其可抵消心脏手术、急诊PCI 给患者带来的益处。

如何治疗再灌注损伤成为心脏科医师必须面对的问题。

最近的研究表明“缺血后适应”可明显减轻心肌再灌注损伤,且操作简单易行,并已应用于临床,现就其研究进展简要综述。

1　缺血后适应的发现在早期心外科手术中,通过改变再灌注的条件和状态来预防再灌注损伤:如再灌注时的压力,灌注液的温度和成分等。

早期研究发现心外科手术时心脏停跳液在低压力下输入,可使心脏梗死范围减少。

Vinten -Johansen 等[1]通过控制再灌注的条件(流量,温度)和成分(p H 缓冲液,代谢底物,抗氧化剂)保护心脏。

Okameto 等[2]发现,缓慢恢复再灌注血流可改善心肌再灌注。

以上研究可看作缺血后适应的早期探索,但并未抓住治疗的关键-再灌注损伤治疗有其特定的“时间窗”。

Zhao 等[3]以犬的动物模型,于再灌注开始时,连续给予3次,每次30s 再灌注,30s 闭塞,发现其同缺血预适应一样可减轻再灌注损伤。

并首先提出了缺血后适应的概念:再灌注早期,重复给予几次短暂冠脉闭塞与再通,可明显减轻再灌注损伤。

随后的研究证明,缺血后适应可减少再灌注心律失常的发生[4]。

而Staat 等[5]首次将缺血后适应应用于临床,其选择接受PCI 和支架治疗的患者,给予重复4次冠脉再灌注 闭塞,每次1min 并以酶的释放作为心肌梗死严重程度的指标,发现缺血后适应可使心肌梗死程度减轻。

2　再灌注早期的病理生理研究表明,大多数损伤事件发生在再灌注的最初阶段,且与细胞损伤坏死相联,并可触发一系列级联效应。

2.1　活性氧(ROS )的产生及局部炎症的激活　ROS 产生于再灌注的第1min 内。

其主要来源于激活的中性粒细胞,心肌细胞,脉管内皮细胞。

而中性粒细胞通过NADPH (还原型辅酶Ⅱ)氧化酶产生ROS 。

内皮细胞可通过NADPH 氧化酶,黄嘌呤氧化酶,内皮型一氧化氮合酶(eNOS )等产生ROS 。

同时,活化的中性粒细胞与内皮细胞相互作用,导致局部炎症的激活,从而心肌细胞坏死,凋亡及内皮细胞功能受损。

2.2　Na +-H +交换的激活　心肌缺血时,无氧代谢和三磷酸腺苷(ATP )缺乏使Na +-H +ATP 酶供能减少,导致细胞内H +聚集,从而使Na +-H +交换系统Na +-H +交换蛋白-1(NHE -1)激活,泵出H +泵入Na +。

细胞内Na +聚集,通过Na +-Ca +交换使细胞内Ca +聚集。

有研究表明,于再灌注时给予NHE -1抑制剂可减少心肌梗死面积,而这与NHE -1再灌注早期被激活相符[6]。

2.3　心肌“超收缩”　心肌再灌注后,由于能量的迅速恢复,导致细胞内Ca 2+超载从而引起再灌注早期心肌的“超收缩”这种不可控的收缩导致了细胞的死亡[7]。

2.4　线粒体“通透性跃迁孔”(mPTP )的开放　研究表明,线粒体mPTP 的开放,改变了线粒体膜的“通透性”,导致了线粒体的肿胀,破坏质子梯度并使氧化磷酸化解耦联。

而mPTP 孔的开放存在于再灌注最初几分钟,它的开放导致了细胞的坏死及凋亡,并可能是细胞由可逆损伤到不可逆坏死转变的关键因素。

而线粒体Ca 2+超载是使mPTP 孔开放的触发因素,它们均于再灌注早期起作用。

3　后适应的特点及施方法对于心脏保护来说,再灌注最初几分钟内给予缺血后适应处理十分重要。

在鼠的活体模型中,分别给予3次或6次循环,每次10s 的灌注 闭塞可减少心肌梗死面积,但缺血后适应如果延迟1min 后进行,保护作用消失[8]。

Yang 等[9]以兔的模型为例,同样证明缺血后适应的暂时性。

因此,再灌注最初几分钟对再灌注损伤下游的影响是至关重要的。

对再灌注损伤的介入治疗应予再灌注开始的最初几分钟内有效,这是其发病机制决定的。

缺血后适应的特点决定其应注意的事项:需要进行几次循环?每次循环再灌注/闭塞持续多长时间最佳?研究表明,在鼠的模型中给予3次和6次循环其心肌梗死减少面积无差别。

同样在兔的动物模型中,给予4次和6次循环心肌梗死面积无差别[8,9]。

对保护心肌来说,每次循环持续时间要比循环次数更重要。

持续10s(10s灌注10s闭塞)的循环可有效保护鼠的心肌,而犬的预适应需30s的循环[10]。

有报道兔离体心肌缺血后适应处理给以30s循环可有效减少梗死面积[11],而Yang等[12]发现兔离体心肌给予10s的循环可得到更好的结果。

Staat等[5]在急症PCI中给以1min循环时间,可显著减少再灌注损伤。

显然,因种属和个体大小不同,每次循环持续时间不同。

人类每次循环以1min为宜,犬30s为宜,鼠10s为宜。

4　缺血后适应的发病机制缺血后适应与缺血与预适应是机体对缺血性损伤的一种自然保护机制,二者有部分效应器及信号转导途径相似,如PI3-Akt途径,细胞外信号转导途径,并且二者均可通过抑制mPTP孔开放而保护心肌。

4.1　腺苷　研究表明,内源性腺苷的释放对心肌有保护作用,Kin等[13]报道,离体鼠心脏缺血后适应处理后,内源性腺苷释放被推迟;而于再灌注5min前给予腺苷受体阻滞剂处理后,梗死未见减少。

后适应处理后内源性腺苷冲刷被延迟,使冠脉内保持较高的腺苷浓度,起到保护作用。

高浓度腺苷可通过腺苷敏感的G蛋白耦联受体起作用。

显然,在缺血后适应和预适应中腺苷作用时间不同,后适应时于再灌注开始时起作用,而预适应时腺苷在缺血前,缺血时起作用。

研究表明腺苷可抑制氧化剂的产生及细胞因子的释放,保护冠脉内皮细胞,抑制中性粒细胞聚集,但在无血液的离体心肌模型中,仍可观测到心肌保护作用,这可能与后适应中缓激肽,类罂粟碱有类似的G蛋白耦联受体激活作用有关。

4.2　K+AT P 通道　Yang等[9]的研究表明,利用非选择性K+ATP通道阻滞剂格列苯脲可消除后适应减少梗死面积的作用。

更重要的是,选择性阻滞线粒体K+ATP通道激活同样使后适应减少心肌梗死面积的作用消失。

阻滞K+ATP通道激活直到后适应后,其减少心肌梗死面积的作用会消失,这表明最初几分钟K+ATP通道激活是重要的。

4.3　NO　Yang等[9]的研究表明,一氧化氮合酶(NOS)参与缺血后适应的心脏保护作用。

在再灌注前单独利用NOS阻滞剂对心肌梗死面积无影响,但在后适应时NOS阻滞剂可使其心肌保护作用消失。

NOS存在于再灌注损伤的各个层面,而eNOS是脉管及心肌组织中最主要的NO产生酶系,通过Akt 依赖磷酸化途径激活eNOS。

同时,eNOS还是PI3激酶和其他再灌注损伤激酶的下游靶标,NO可能通过抑制线粒体mPTP 的开放而在缺血后适应中起作用[14]。

其次,NO可刺激cGMP 和PKG的信号途径。

再次,NO可抑制局部缺血-再灌注的炎性反应。

4.4　再灌注损伤生存激酶(RISK)　RISK途径是当前缺血后适应心肌保护机制的研究重点。

Hausenloy等[15]表明在再灌注损伤时Akt和ERK12生存激酶途径被激活,对缺血后适应是个重大发现。

Yang等[12]报道丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶(mEK12)和ERK阻滞剂PD-98059阻滞了缺血后适应的心肌保护作用。

已有研究表明PI3-kinse-Akt途径,而不是ERK12与后适应心肌保护机制有关[16]。

Tsang等[17]报道离体鼠心肌经缺血后适应处理后,Akt水平升高,而PI3激酶抑制剂LY294002减少心肌Akt水平,同时使缺血后适应的心肌保护作用消失。

由于再灌注损伤机制的复杂性,缺血后适应心肌起保护作用的激酶途径必须在活体模型中得到证实,才能说明此途径是缺血后适应心肌保护的主要途径。