第3章 药物的杂质检查

镉、锡、锑、铋等，由于药品生产过程中遇到
铅的机会比较多，铅在体内又易积蓄中毒，故
检查时以铅作为代表。
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第一法 称硫代乙酰胺法 原理 CH3CSNH2 十 H2O → CH3CONH2 十 H2S H2S PbS +2H+ 适用对象：供试液澄清、无色，对检查无干扰 最佳比浊范围：每27ml溶液中含10～20μg的Pb2+， 注意事项： Why? ①溶液的pH值 ②用硝酸铅配制标准铅贮备液时加入适量硝酸 供试品处理 ：①供试品如有色 ：外消色法 、内消色法 ②药物本身生成不溶性硫化物。 +Pb2+
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与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药 品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床 如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐 药品中不允许：可导致医疗事故
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药物的纯度和化学试剂的纯度在要求有何不同？ 药物只有合格品与不合格品； 基准试剂 优级纯GR 化学试剂分为4级: 分析纯AR 化学纯CP 二、药物中杂质的来源与种类 药物中杂质是否越少越好？
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原理：巯基醋酸还原Fe3＋为Fe2＋，在氨碱性溶液中 作用生成红色配位离子.
讨论：加巯基醋酸试液前加20％枸橼酸溶液2ml， 使其与铁成配位离子．以免在氨碱性溶液中产生氢 氧化铁沉淀。
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四、重金属检查法The limit test for heavy metals
重金属是指在实验条件下与硫代乙酰胺或硫化 钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、
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内消色法：中国药典附录规定方法。 供 试 品 澄 清 溶 液 供 试 品 溶 液 对 照 溶 液
+ AgNO3 放臵10min
+标准NaCl +水
供 试 品
+ AgNO3 +水
暗处放臵 5min后比 较
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二、硫酸盐检查法 The limit test for sulphates 硫酸盐检查是利用该杂质与氯化钡在盐酸酸性 溶液中生成硫酸钡的白色混浊，与一定量标准硫酸钾 溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较，以判断 药物中硫酸盐是否超过限量。
什么结构类药物易发生水解、氧化？
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三、杂质的限量检查 生产过程
来源分类
未反应的原料、中 间体、副产物
一般杂质
特殊杂质 信号杂质 有害杂质
杂质
最 大 允 许 量
性质分类
贮藏过程
杂质限量
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L
CV S
100%
应用示例一 对乙酰氨基酚中氯化物检查
取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100ml时，加热溶解后冷却，滤 过，取滤液 25ml ，依法检查氯化物（中国药典，附录 VIIIA）， 所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml 相当于10µ g的cl-） 制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？
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供试品处理 当两管色调不一致，移入分液漏斗，加正丁醇提 取，比色。 当环状结构的有机药物不溶解或对检查有干扰，
需要炽灼破获，使铁盐变为三氧化二铁留于残渣。
例如盐酸普鲁卡因等。
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(二) 巯基醋酸法 （BP法） • BP采用巯基醋酸法检查药物中铁盐。巯基醋酸还原 Fe3+ 为Fe2+ ，在氨碱性溶液中作用生成红色配位离 子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色 进行比较。 • This test is based on the formulation of a purple color by reaction of the iron with mercaptoacetic acid巯基 乙酸in a solution buffered with ammonium citrate 枸橼酸铵and comparison of the color produced with a standard color containing a known amount of iron.
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原理： SO42- ＋ Ba2+ → BaSO4 ↓ 方法： SO42-的标准物质是什么？
讨论 ：适宜比浊的浓度范围为每50ml溶液中含0. 1～0.5mg的SO42注意事项： ① 加盐酸 ,可防止 碳酸钡等沉淀
②BaCl的浓度在10％～25％内 Why? 供试品处理 ①供试品溶液如不澄清 ②供试品溶液如带颜色
This test depends upon the precipitation of the sulphate with barium chloride in the presence of hydrochloric acid .The opalescent混浊solution so obtained is compared with a standard turbidity浊度 containing a known amount of sulphate ion.
原理： Cl- ＋ Ag - → AgCl↓
检查方法： Cl-的标准物质是什么？ 讨论：适宜比浊范围为 50ml中含50～80μg的Cl为宜 注意事项： Why? ① 酸性条件 ②暗处放置 供试品处理： ①供试品溶液如不澄清 :洗净滤过 ②供试品溶液如带颜色 ： ：加水振摇 ⑤检查有机氯杂质
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• Resource: general impurities and specific impurities 一般杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重 金属等。 特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 • Structure: organic and inorganic impurities 无机杂质有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 有机杂质如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分 解产物、异构体和残留溶剂等。 • Pharmacological effectiveness: signal and harmful impurities 信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平。 有害杂质如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害，所 以在质量标准中要加以严格控制，以保证用药的安全。 砷----不得过百万分之十 重金属---不得过百万分之五十。
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五、砷盐检查法The limit test for arsenic • 中国药典采用古蔡（Gutzeit）法和二乙基二硫代 氨基甲酸银（silver diethyldithio-carbamate)法检 查药物中微量砷盐。 • This procedure is designed to determined the presence of trace amount of arsenic by converting the arsenic in a substance under test to arsine.Two methods are provided:Gutzeit method and silver di ethyldithio-carbamate method.
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杂质的来源
1. 生产过程引入的杂质
①在合成药的生产过程中：原料、中间体、副产物 ②从植物原料中提取分离药物时：结构、性质相似物 ③药物在制成制剂的过程中： ④在药物的生产过程中：试剂、溶剂 ⑤在生产中所用的金属器皿、装臵、工具
2. 贮藏过程引入的杂质
贮藏保管不善，或贮藏时间过长，在外界条件影响 下，或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异 构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。
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第二节
一般杂质的检查方法
一、氯化物检查法 The limit test for chlorides
• 中国药典的氯化物检查法是利用氯化物在硝酸酸性溶液中与 硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准 氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊比较，以判断供 试品中的氯化物是否超过了限量。
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• 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积 累起来的 • 如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸 酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具 有致敏作用。
• 对药物纯度的要求随着临床应用的实践和分 析测试技术的发展，在不断改进，使之更加 完善 • 如：度冷丁（Ⅰ）1948年收入BP，1970年 经GC分离鉴定出两种无效异构体（Ⅱ）和 （Ⅲ），有时高达20%～30%。
• This test depends upon the precipitation of the chloride with silver nitrate in the presence of dilute nitric acid, and comparison of the opalescent solution so obtained with a standard opalescence containing a known amount of chloride ions. The opalescence in the two solutions is compared by examination in special vessels known as Nessler Glasses, by viewing them transversely through the solution against a dark background. 12
药 物 分 析
Pharmaceutical Analysis
主讲 李乐
石河子大学药学院
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第三章 药物的杂质检查 Limit Tests
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第一节
一、药物的纯度
概述
药物的纯度是指药物纯净的程度。它是判定药 品质量优劣的一个重要指标。 The level of purity which can be attained in the ma nufacture of pharmaceutical products depends partly on the cost-effectiveness of the process and the purific ation methods available and partly on the stability of the product.