申请公开说明书CN200680021794普拉格雷给药方案
QbD速释案例学习处方前研究
Байду номын сангаас 日本药物及医疗器械管理局，PMDA
日本药物及医疗器械管理局，PMDA
3、日本医瘵用医薬品品質情報集，即日本橙皮书，orange book
http://www.jp-orangebook.gr.jp/data/dataindex.shtml
日本药品管理部门为解决药品使用和质量控制方面的相关体外溶出度与体内 生物利用度，疗效及评价药品内在品质方面的问题，于1998年起，开展了 “药品品质再评价工程”。
3 200780042978.2 普拉格雷的制品
实审
第一三共株式会社;宇 部兴产株式会社 伊莱利利公司
4 200880014554.X 5 200680020528.9
实审 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法
第一三共株式会社;宇 部兴产株式会社
授权（保护一种盐 伊莱利利公司
噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂制剂
豪斯比 1.00-1.11 1.12-1.18 1.19-1.25 1.26-1.34 1.35-1.45 1.46-1.59 >1.60
流动性
休止角
Excellent
25-30
Good
31-35
Fair-aid not needed
36-40
Passable-may hang up 41-45
专利号 商品名
美国 FDA 药品专利数据库信息查询结果
有效成分
国内到 化合 产品专 专利过期日 对应国内专利
期日 物 利
PRASUGREL
US6693115 EFFIENT
2021-7-3 01815108.6 2021-7-3 Y Y
HYDROCHLORIDE
抗血小板新药普拉格雷
抗血小板新药普拉格雷摘要:心血管疾病已经成为仅次于恶性肿瘤的第二号杀手,而抗血栓治疗一直是心血管疾病抢救措施及预防策略的核心。
临床研究证明,新一代噻吩吡啶类血小板抑制剂普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果。
关键词:心血管疾病抗血栓治疗普拉格雷1 普拉格雷简介新一代噻吩吡啶类血小板抑制剂普拉格雷,化学名称为2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,由日本东京第一制药三共公司和美国礼来公司联合开发,欧盟已批准其薄膜包衣片上市,剂量规格为:普拉格雷5mg/片、10mg/片。
普拉格雷化学结构式为(图1)。
2 普拉格雷代谢形式普拉格雷是一种前体药物,以外消旋体混合物的形式,经口服进入体内,在(羧酸)酯酶的作用下迅速水解,生成硫代内酯,它在人体血浆内循环,没有生物活性,经过进一步代谢开环,生成有两个手性中心的物质R-138727,它是4个立体异构体的混合物,具有生物活性,起着抑制P2Y12受体的作用。
3 普拉格雷临床研究普拉格雷和它在药学上可以接受的盐、前体药物、活性代谢物、外消旋化合物或对映异构一起给药,可以治疗由于栓塞而诱发的心血管疾病。
急性冠状动脉综合征患者中,抗血小板治疗的出现大大降低了心肌梗死的发生率,普拉格雷和介入操作联合应用治疗心血管疾病也将成为一种医学趋向。
二期临床试验在对患者进行经皮冠脉介入术的过程中应用了普拉格雷,结果显示:普拉格雷很好的发挥了抗凝血作用,出血率在可接受的范围内,局部缺血事件的发生率也很低,未出现明显的术后并发症,这为普拉格雷三期临床试验对效能和安全性的测试奠定了一定的基础。
美国波士顿学者在AHA年会上报告了Ⅲ期临床研究的实验结果,该实验比较了普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性,结果显示:普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组(9.9% vs 12.2%,HR 0.81,95% CI 0.73～0.90,P<0.01),这种差异在术后第3天即出现并持续至整个随访期,这证实了更强抑制ADP介导的血小板激活和聚集确实可进一步减少临床缺血事件的假设,它也是该研究对抗血小板聚集治疗领域最卓越的贡献。
普拉格雷
普拉格雷项目介绍一、概述 通用名：普拉格雷 英文名：Prasugrel化学名：2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate CA 登录号：15322-43-3 分子式：C 20H 20FNO 3S 分子量：373.44 结构式：NSOF O O剂型：口服制剂原研发企业：第一三共株式会社（Daiichi Sankyo ）二、研发背景心血管疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素，严重危害人类健康，同事近年来发病率呈上升趋势。
粥样动脉硬化病变形成脉粥样硬化和小半翘翅破裂导致血栓或栓塞是此类疾病的重要原因。
近年来，随着我国人口的日渐老龄化，血管血栓塞患病率逐年攀升，市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈现出逐年增长之势。
2005年，我国抗血栓药市场年销售额为22.17亿元，同比上一年的18.80亿元增长了17.93%，近年仍呈增长趋势。
目前抗血小板药物主要是水杨酸类、噻吩吡啶类（噻氯匹啶、氯吡格雷）和糖蛋白IIb/IIIa 拮抗剂。
我国临床应用的抗血小板聚集类药物包括氯吡格雷、奥扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹啶和双嘧达莫，市场呈现高度集中的特征。
阿司匹林与一种噻吩吡啶药物联用是目前急性动脉综合征的标准抗血小板治疗方案。
不足之处在于约20%的患者对氯吡格雷具有非应答性，联合用药不能降低此类患者缺血性病症，同时个体差异大、起效慢、不良反应与阿司匹林接近。
目前抗血小板代谢药物以及血小板膜IIb/IIIa拮抗剂作为新型抗血栓药物，发展迅速，是当前抗血栓药物研究的热点，经FDA批准的有阿西单抗、埃替巴肽、替罗非班等。
三、研究进展普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。
QbD速释案例学习——处方前研究
登记的专利： API，制剂，使用方法专利，同效的异构体 不予登记专利：制备工艺、中间体、代谢产物、外观设计。
美国食品药物管理局，FDA eg. prasugrel Patent and Exclusivity Info for this product: Drug Patent Substan Expirati ce on Claim View
Appl No
Prod No
Patent No
Drug Product Claim
Recommended Sampling Volume (mL) Times (minutes) 900
Drug Name
Dosage Form
USP Apparatus
Speed (RPMs)
Medium
Date Updated
Prasugrel HCl
Tablet
II (Paddle)
75
CitratePhosphate buffer (0.023M Citric acid+0.02 6M Sodium Phosphate , Dibasic), pH 4.0
中国国家知识产权局
原研专利
丁香园数据库 / CDE药品注册与受理数据库 SFDA国产药品批准数据库
SFDA进口药品批准数据库
美国FDA上市药品数据库 美国FDA药品专利数据库
原研专利查询
第一步：丁香园“美国FDA药品专利数据库”/fdaPatent/， 查询美国FDA药品专利。此步可取代Orange book检索。 第二步：欧洲专利局/，查询第1步专利是否指定中国。
抗血小板新药普拉格雷
抗血小板新药普拉格雷马培奇编译2009年2月，欧盟委员会批准了由第一一三共和Eli Lilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel／Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。
这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
1领域背景动脉粥样硬化性血栓形成是指这样一个过程：任何一次不可预知的动脉粥样硬化斑块的突然碎裂或剥落都会使血小板激活，形成血栓，即含已相互聚集血小板的血液凝块，进而导致心脏病发作或中风等严重疾病。
在过去20多年中，抗血小板药物在降低动脉粥样硬化性血栓形成相关心血管发病率和死亡率方面发挥着重要作用。
不过，抗血小板药物也存在会致用药者严重出血风险提高的主要缺陷。
阿司匹林(aspirin)作为抗血小板疗法的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2的合成，而血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质。
另一主要抗血小板药物为噻吩并吡啶类药物氯毗格雷(clopigdorel／Plavix)，它可阻止血小板P2Y12二磷酸腺苷受体介导的血小板激活及聚集。
由于临床研究证实，在阿司匹林中加用氯吡格雷能进一步降低急性冠脉综合征和接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件风险，故此联合抗血小板方案已在临床上得到广泛应用。
2作用机理二磷酸腺苷是一强力血小板激活剂，会在血管损伤后被释放到血流中，随后通过数种受体亚型产生药理效应。
血小板P2Y12二磷酸腺苷受体亚型的激活与血小板聚集能力提高有关，而氯吡格雷经由细胞色素P450酶系代谢生成的活性代谢物正是这一受体亚型的不可逆抑制剂。
氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大成功，但其局限性也在广泛应用中逐渐凸现，如仅具适度抗血小板作用、起效缓慢和患者间的疗效差异性大等，由此促使开发临床效果更好的P2Y12二磷酸腺苷受体拮抗剂。
与氯吡格雷一样，普拉格雷亦为噻吩并吡啶类药物，也通过活性代谢物与血小板P2Y12二磷酸腺苷受体的不可逆结合而产生血小板激活及聚集抑制效应。