乳腺癌外科治疗的新理念与进展
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确立全身疾病观念，探讨相应对策
挑战经典Halstedian理念----全身疾病观念
传统概念:以外科手术为主的综合治疗
Halstedian原则: 肿瘤局部的广泛切除+区域淋巴结清扫术
模式:手术后根据手术情况选/加用放疗及/或化疗 乳腺癌被认为此种治疗模式的成功例证
放疗为先，术后即行。化疗为后，多用于晚期，归内科治疗 内分泌治疗，免疫生物治疗，中医药治疗
总计:
529
68 49 44 43 35
239
(45.2%)
24 38 65 68 84
279
(52.7%)源自文库
1 3 4 3
11
(2.1%)
西京医院普外乳腺癌BCT手术10年回顾(1992～2001/n=87
1992 ~ 1996
Conservative Surgery 2.1% N=12
1996 ~ 2001
美国国家癌症基本资料(NCDB)
70年代
80年代
根治术
50%
2%
改良根治术 24% ( 71.6% ) 45.2%
部分切除术 3%
35%
西京医院普外乳癌术后5年回顾调查(1992 1996)
年份
例数
标准根治
手术方式
改良根治
部分切除
1992
92
1993
87
1994 109
1995 114
1996 127
生物医学材料的进步，宜于器官移植和再造
THANK YOU !
谢谢！
• 含紫杉类药物的联合化疗方案
– 综合包含紫杉类药物治疗的临床试验的结果 (CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
紫杉类药物 – 临床试验结果
(CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
• 紫杉类药物是公认的乳腺癌治疗最有效的药物 • 紫杉类药物在转移性乳腺癌治疗中能提高缓解率和长期生存
普遍接受的治疗原则:
St. Gallen, NIH, NCCN, ESMO, Canadian, Etc.
• CMF/AC
– 淋巴结转移阴性的低危乳腺癌病人
• 含蒽环类药物的联合化疗方案
– 适用于淋巴结转移阳性的乳腺癌病人 (> 3) – 对于淋巴结转移阴性的高危乳腺癌病人也推荐使用
• St. Gallen, ESMO 和加拿大推荐3药联合化疗方案 ( 如：FAC 或 FEC)
结论：Taxanes+蒽环类 — 乳腺癌治疗领域的突破性进展
加用紫杉类药物的疗效
Intergroup
AC x 4 泰素 x 4 中等疗效, 尤其对于ER-患者
NSABP B28
AC x 4 泰素 x 4 无益处, ER-患者略好
NSABP B27 (新辅助)
AC x 4 泰索帝 x 4 更高的临床完全缓解率和病理性完全缓解率
细胞膜 细胞浆
生长因子
接合部
信号传导 至细胞核
酪氨酸激酶 活性部分
细胞核
癌基因活化细胞分裂
赫赛汀® 作用机理
HER2过度表达 细胞
赫赛汀与 HER2受体结合
生长信号被阻 断
抑制肿瘤细胞 生长
巨噬细胞
NK细胞
赫赛汀与过度表 达HER2受体的细 胞表面结合
诱导NK细胞和巨 噬细胞攻击肿瘤 细胞
NK细胞和巨噬细胞 释放各种活性因子 溶解肿瘤细胞
乳腺癌外科治疗的新理念与进展
乳腺癌内科化疗的进展
1970s 1980s 1990s
2000s
蒽环类药物使用前
CMF, CMFVP
含蒽环类药物的化疗方案
联合化疗方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 剂量强度化疗方案，剂量密度化疗方案,，大剂量化疗
紫杉类药物 [ 泰素(Paclitaxel)/泰索帝(Docetaxel) ] 序贯方案: A T C 或 AC T
• 少部分的(10~20%)BCT(Breast Conservative Therapy)
• 对SLN (Sentinel Lymph Node)的积极探索性研究 • 对全身治疗的探讨 (Ajunvant & NeoAjunvant
Chemotherapy)
沈坤炜 Epidemiology of Breast Cancer in Asia, 2002 Louis WC Chow Epidemiology of Breast Cancer in Asia, 2002
新理念的实践
1.微创：保乳手术与术后化、放疗的有效保障
不同术式5年/10年生存率无显著差异 全—局观念 早期检诊技术和放、化疗技术的进步 生活质量(QOF)和美学(Cosmesis)意愿的加强
禁忌征问题:(部位\多中心病灶等)
年龄与权益 体质与创伤 原发灶与转移灶
2.外科临床在Halstedian原则指导下的实践与认识: 各术式5年/10年生存率 :大体相同,改变手术方 式未能有效地提高生存率
Conservative Surgery 11.6% N=76
新的理念与认识基于
1.肿瘤分子生物学研究的进展和对手术方式与术 后
5~10年存活率关系的重新评价和认识
癌基因 信号转导 凋亡 血管生成等
肿瘤基 因诊断
预后评估与疗效评估(独立）？
c-erbB-2、 p53、 MUC1、 nm23
原癌基因
联合方案: TA, TAC (CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
生物调节剂: Herceptin
与化疗联合进行治疗的策略
存在问题：序贯or交替or联合？
Taxanes耐药后如何处理？
• 以MRM（Modify Radical Mastectomy)为主导的外 科手术
NSABP B-28
AC x 4 AC x 4 P x 4
国际乳腺癌组织的新近报道 ( BCIRG 001 ): TAC vs FAC, 明显提高了ITT,总复发率降低32%. 使有1~3个淋巴
结+者的复发\死亡率分别降低50%和54%,使ER+和ER-者复发率分别 降低38%和32%
JM A Nabholtz, et al. ASCO 2002
• 肿瘤病人的权益
徐光炜 国外医学肿瘤分册 2000;27(1):1~4 屠规益 CSCO 2000 p11
2.最有效化疗作为术后一线治疗的可行性 (紫杉醇类＋蒽环类药物治疗＋内分泌治疗)
较早期的临床研究
E+T 作为一线治疗进展期乳腺癌(ABC)和转移性乳腺癌(MBC)的每3周化 疗方案(E:75~90mg/m2, T175mg/m2)
5.医疗市场对医护人文观念与素质和病人法律 意识与尊重权益的需求
疾病—患者—社会
(知情/选择/隐私----COL)
问题与对策:
• 综合医院的普外医生和普胸医生(首诊医生） • 肿瘤外科医生的职责与素质
病人与家属的知情 制定个体化治疗方案 社会\心理\生物学知识 熟悉其他领域的肿瘤治疗方法 注意基础医学研究的进展 与非专业外科医生的学术交流
• 药品经济问题与人文观念----- “循证”化疗的经济学基 础与背景
我科乳腺癌手术后全身治疗方案选择几率调查
(1996～2002）
82.3%
17.7%
N=223
ET n=183 CAF n=39
医保患者占26.88% 患者本人参与决策占91.6%
期望：
基础医学研究的深入发展（个体化治疗） 难点:体内肿瘤负荷1cm3≈109~10 与肿瘤内科医师的积极交流和联合操作 化疗药物与放疗技术的更大进步
紫衫类药物开创了乳腺癌治疗的重大进展
紫杉醇类＋蒽环类药物化疗: 60%~90%
新辅助化疗的探索
泰素(Paclitaxel)辅助化疗的初期临床试验
比较紫杉醇-蒽环类药物序贯化疗方案与无紫杉醇的含蒽环类化疗方案的疗效
研究
随机化
CALGB 9344
A (60, 75, or 90 mg/m2)-C x 4 AC x 4 P x 4
年份 例数 放疗
（1个月内）
化疗
（CMF）
晚期转移 随访 失访
骨肺肝
1992 92
69
1993 87
77
1994 109
93
1995 114 103
1996 127 111
21
6 12 4 39 53
27
11 7 5 48 39
38
22 9 4 57 52
32
27 14 5 72 42
47
23 15 8 87 40
3.外科特定情况下辅助与新辅助化疗抉择
• 围手术期Perioperative Period概念与要则----手术安全 体液平衡\抗生素\外科营养与外科肿瘤围手术期化疗
• 内、外科治疗中CR的含义与差别、化疗强度与适宜
近年著名循证研究的回顾分析（ CALGB 9344, NSABP B-27, B-28, BCIRG 001 ）
Ihde DC, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997:911-918.
曹世龙等 , 肿瘤学新理论与新技术 上海科技教育出版社 p464
既往治疗工作的回顾性调查与提示:
全身疾病的局部表
现
西京医院普外乳癌术后5年回顾调查(1992 1996)
• 药品经济问题与人文观念----- “循证”化疗的经济学基 础与背景
3.外科特定情况下辅助与新辅助化疗抉择
• 围手术期Perioperative Period概念与要则----手术安全 体液平衡\抗生素\外科营养与外科肿瘤围手术期化疗
• 内、外科治疗中CR的含义与差别、化疗强度与适宜
近年著名循证研究的回顾分析（ CALGB 9344, NSABP B-27, B-28, BCIRG 001 ）
率 • 已报道一项疗效肯定及两项疗效不确定的相关临床试验结果 • 高危乳腺癌病人在接受标准蒽环类药物治疗基础上应加用紫
杉类药物
4.医患双方对术后生存质量(QOL)的注重
生理\心理\精神\社会 Psycho-social Oncology
微创手术的探索与发展 (BCT & SLN)
保留乳房的部分切除术 乳癌切除术后Ⅰ期再造术
ras、fos、myc、jun c-erbB-2、bcl-2...
抑癌基因
p53、 p16、p21、 BRCA1…
转移基因 CD44、MUC1...
转移抑制基因 nm23、mdm2...
相关蛋白
cathespin-D、 CA15-3、EGF...
国家自然科学基金资助项目（）
HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径
总计: 529
453
(85.6%)
165
(31.2%)
89 57 26 303 226
(38.5%) (24.7%) (11.3%) (57.3%) (42.7%)
生存率：37.23% (CAPLAN-MIEER)
结论: 1. 术后5年主要致命因素是全身转移
2. 多注重局部治疗是主要原因
3.抗肿瘤药物研究的巨大进步和肿瘤内科临床实践 的工作成就以及肿瘤医学继续教育CSCO 等)
客观有效率达59%---------有效且耐受性好
近年临床研究（Compertzean数学模型）
每周化疗方案(E: 25mg/m2, T:60mg/m2) 客观有效率达93%---------具有良好的可耐受性和较高的疗效
O.Pribylova, et al. #2010 ASCO 2001 H.Eidtmann, et al. #1962 ASCO 2001 C>Nistico, et al. #1984 ASCO 2001 K.J.Neis, et al. #1929 ASCO 2001
挑战经典Halstedian理念----全身疾病观念
传统概念:以外科手术为主的综合治疗
Halstedian原则: 肿瘤局部的广泛切除+区域淋巴结清扫术
模式:手术后根据手术情况选/加用放疗及/或化疗 乳腺癌被认为此种治疗模式的成功例证
放疗为先，术后即行。化疗为后，多用于晚期，归内科治疗 内分泌治疗，免疫生物治疗，中医药治疗
总计:
529
68 49 44 43 35
239
(45.2%)
24 38 65 68 84
279
(52.7%)源自文库
1 3 4 3
11
(2.1%)
西京医院普外乳腺癌BCT手术10年回顾(1992～2001/n=87
1992 ~ 1996
Conservative Surgery 2.1% N=12
1996 ~ 2001
美国国家癌症基本资料(NCDB)
70年代
80年代
根治术
50%
2%
改良根治术 24% ( 71.6% ) 45.2%
部分切除术 3%
35%
西京医院普外乳癌术后5年回顾调查(1992 1996)
年份
例数
标准根治
手术方式
改良根治
部分切除
1992
92
1993
87
1994 109
1995 114
1996 127
生物医学材料的进步，宜于器官移植和再造
THANK YOU !
谢谢！
• 含紫杉类药物的联合化疗方案
– 综合包含紫杉类药物治疗的临床试验的结果 (CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
紫杉类药物 – 临床试验结果
(CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
• 紫杉类药物是公认的乳腺癌治疗最有效的药物 • 紫杉类药物在转移性乳腺癌治疗中能提高缓解率和长期生存
普遍接受的治疗原则:
St. Gallen, NIH, NCCN, ESMO, Canadian, Etc.
• CMF/AC
– 淋巴结转移阴性的低危乳腺癌病人
• 含蒽环类药物的联合化疗方案
– 适用于淋巴结转移阳性的乳腺癌病人 (> 3) – 对于淋巴结转移阴性的高危乳腺癌病人也推荐使用
• St. Gallen, ESMO 和加拿大推荐3药联合化疗方案 ( 如：FAC 或 FEC)
结论：Taxanes+蒽环类 — 乳腺癌治疗领域的突破性进展
加用紫杉类药物的疗效
Intergroup
AC x 4 泰素 x 4 中等疗效, 尤其对于ER-患者
NSABP B28
AC x 4 泰素 x 4 无益处, ER-患者略好
NSABP B27 (新辅助)
AC x 4 泰索帝 x 4 更高的临床完全缓解率和病理性完全缓解率
细胞膜 细胞浆
生长因子
接合部
信号传导 至细胞核
酪氨酸激酶 活性部分
细胞核
癌基因活化细胞分裂
赫赛汀® 作用机理
HER2过度表达 细胞
赫赛汀与 HER2受体结合
生长信号被阻 断
抑制肿瘤细胞 生长
巨噬细胞
NK细胞
赫赛汀与过度表 达HER2受体的细 胞表面结合
诱导NK细胞和巨 噬细胞攻击肿瘤 细胞
NK细胞和巨噬细胞 释放各种活性因子 溶解肿瘤细胞
乳腺癌外科治疗的新理念与进展
乳腺癌内科化疗的进展
1970s 1980s 1990s
2000s
蒽环类药物使用前
CMF, CMFVP
含蒽环类药物的化疗方案
联合化疗方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 剂量强度化疗方案，剂量密度化疗方案,，大剂量化疗
紫杉类药物 [ 泰素(Paclitaxel)/泰索帝(Docetaxel) ] 序贯方案: A T C 或 AC T
• 少部分的(10~20%)BCT(Breast Conservative Therapy)
• 对SLN (Sentinel Lymph Node)的积极探索性研究 • 对全身治疗的探讨 (Ajunvant & NeoAjunvant
Chemotherapy)
沈坤炜 Epidemiology of Breast Cancer in Asia, 2002 Louis WC Chow Epidemiology of Breast Cancer in Asia, 2002
新理念的实践
1.微创：保乳手术与术后化、放疗的有效保障
不同术式5年/10年生存率无显著差异 全—局观念 早期检诊技术和放、化疗技术的进步 生活质量(QOF)和美学(Cosmesis)意愿的加强
禁忌征问题:(部位\多中心病灶等)
年龄与权益 体质与创伤 原发灶与转移灶
2.外科临床在Halstedian原则指导下的实践与认识: 各术式5年/10年生存率 :大体相同,改变手术方 式未能有效地提高生存率
Conservative Surgery 11.6% N=76
新的理念与认识基于
1.肿瘤分子生物学研究的进展和对手术方式与术 后
5~10年存活率关系的重新评价和认识
癌基因 信号转导 凋亡 血管生成等
肿瘤基 因诊断
预后评估与疗效评估(独立）？
c-erbB-2、 p53、 MUC1、 nm23
原癌基因
联合方案: TA, TAC (CALGB 9344, NSABP B-28, BCIRG 001)
生物调节剂: Herceptin
与化疗联合进行治疗的策略
存在问题：序贯or交替or联合？
Taxanes耐药后如何处理？
• 以MRM（Modify Radical Mastectomy)为主导的外 科手术
NSABP B-28
AC x 4 AC x 4 P x 4
国际乳腺癌组织的新近报道 ( BCIRG 001 ): TAC vs FAC, 明显提高了ITT,总复发率降低32%. 使有1~3个淋巴
结+者的复发\死亡率分别降低50%和54%,使ER+和ER-者复发率分别 降低38%和32%
JM A Nabholtz, et al. ASCO 2002
• 肿瘤病人的权益
徐光炜 国外医学肿瘤分册 2000;27(1):1~4 屠规益 CSCO 2000 p11
2.最有效化疗作为术后一线治疗的可行性 (紫杉醇类＋蒽环类药物治疗＋内分泌治疗)
较早期的临床研究
E+T 作为一线治疗进展期乳腺癌(ABC)和转移性乳腺癌(MBC)的每3周化 疗方案(E:75~90mg/m2, T175mg/m2)
5.医疗市场对医护人文观念与素质和病人法律 意识与尊重权益的需求
疾病—患者—社会
(知情/选择/隐私----COL)
问题与对策:
• 综合医院的普外医生和普胸医生(首诊医生） • 肿瘤外科医生的职责与素质
病人与家属的知情 制定个体化治疗方案 社会\心理\生物学知识 熟悉其他领域的肿瘤治疗方法 注意基础医学研究的进展 与非专业外科医生的学术交流
• 药品经济问题与人文观念----- “循证”化疗的经济学基 础与背景
我科乳腺癌手术后全身治疗方案选择几率调查
(1996～2002）
82.3%
17.7%
N=223
ET n=183 CAF n=39
医保患者占26.88% 患者本人参与决策占91.6%
期望：
基础医学研究的深入发展（个体化治疗） 难点:体内肿瘤负荷1cm3≈109~10 与肿瘤内科医师的积极交流和联合操作 化疗药物与放疗技术的更大进步
紫衫类药物开创了乳腺癌治疗的重大进展
紫杉醇类＋蒽环类药物化疗: 60%~90%
新辅助化疗的探索
泰素(Paclitaxel)辅助化疗的初期临床试验
比较紫杉醇-蒽环类药物序贯化疗方案与无紫杉醇的含蒽环类化疗方案的疗效
研究
随机化
CALGB 9344
A (60, 75, or 90 mg/m2)-C x 4 AC x 4 P x 4
年份 例数 放疗
（1个月内）
化疗
（CMF）
晚期转移 随访 失访
骨肺肝
1992 92
69
1993 87
77
1994 109
93
1995 114 103
1996 127 111
21
6 12 4 39 53
27
11 7 5 48 39
38
22 9 4 57 52
32
27 14 5 72 42
47
23 15 8 87 40
3.外科特定情况下辅助与新辅助化疗抉择
• 围手术期Perioperative Period概念与要则----手术安全 体液平衡\抗生素\外科营养与外科肿瘤围手术期化疗
• 内、外科治疗中CR的含义与差别、化疗强度与适宜
近年著名循证研究的回顾分析（ CALGB 9344, NSABP B-27, B-28, BCIRG 001 ）
Ihde DC, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997:911-918.
曹世龙等 , 肿瘤学新理论与新技术 上海科技教育出版社 p464
既往治疗工作的回顾性调查与提示:
全身疾病的局部表
现
西京医院普外乳癌术后5年回顾调查(1992 1996)
• 药品经济问题与人文观念----- “循证”化疗的经济学基 础与背景
3.外科特定情况下辅助与新辅助化疗抉择
• 围手术期Perioperative Period概念与要则----手术安全 体液平衡\抗生素\外科营养与外科肿瘤围手术期化疗
• 内、外科治疗中CR的含义与差别、化疗强度与适宜
近年著名循证研究的回顾分析（ CALGB 9344, NSABP B-27, B-28, BCIRG 001 ）
率 • 已报道一项疗效肯定及两项疗效不确定的相关临床试验结果 • 高危乳腺癌病人在接受标准蒽环类药物治疗基础上应加用紫
杉类药物
4.医患双方对术后生存质量(QOL)的注重
生理\心理\精神\社会 Psycho-social Oncology
微创手术的探索与发展 (BCT & SLN)
保留乳房的部分切除术 乳癌切除术后Ⅰ期再造术
ras、fos、myc、jun c-erbB-2、bcl-2...
抑癌基因
p53、 p16、p21、 BRCA1…
转移基因 CD44、MUC1...
转移抑制基因 nm23、mdm2...
相关蛋白
cathespin-D、 CA15-3、EGF...
国家自然科学基金资助项目（）
HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径
总计: 529
453
(85.6%)
165
(31.2%)
89 57 26 303 226
(38.5%) (24.7%) (11.3%) (57.3%) (42.7%)
生存率：37.23% (CAPLAN-MIEER)
结论: 1. 术后5年主要致命因素是全身转移
2. 多注重局部治疗是主要原因
3.抗肿瘤药物研究的巨大进步和肿瘤内科临床实践 的工作成就以及肿瘤医学继续教育CSCO 等)
客观有效率达59%---------有效且耐受性好
近年临床研究（Compertzean数学模型）
每周化疗方案(E: 25mg/m2, T:60mg/m2) 客观有效率达93%---------具有良好的可耐受性和较高的疗效
O.Pribylova, et al. #2010 ASCO 2001 H.Eidtmann, et al. #1962 ASCO 2001 C>Nistico, et al. #1984 ASCO 2001 K.J.Neis, et al. #1929 ASCO 2001