对β-内酰胺类抗生素高分子聚合物质控现状的分析及相关问题思
应重视β-内酰胺类抗生素中高分子杂质研究
应重视β-内酰胺类抗生素中高分子杂质研究
佚名
【期刊名称】《医药化工》
【年(卷),期】2006(000)007
【摘要】药物的质量直接影响着过敏反应的发生率．研究表明，过敏反应的发生率与药品中高分子杂质的含量密切相关：高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低：高分子杂质的含量越高，过敏反应的发生率也就越高．因此，在研制生产β-内酰胺美抗生素过程中，必须对其中的高分子杂质进行研究，以指导优化制备工艺、确定适宜的贮藏条件和使用方法，并严格控制其含量，以减少临床过敏反应的发生．
【总页数】2页(P39-40)
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
【相关文献】
1.β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的研究和检测方法进展 [J], 侯玉荣;袁耀佐;张玫;钱文;杭太俊
2.β-内酰胺类抗生素高分子杂质的研究 [J], 霍秀敏
3.β-内酰胺类抗生素中高分子聚合物杂质检查方法的研究综述 [J], 夏鸣;杭太俊;李小敏;张斐
4.β-内酰胺类抗生素中高分子聚合物的分离分析方法研究进展 [J], 蔡姗英;胡昌勤
5.β-内酰胺类抗生素高分子杂质含量测定方法的研究 [J], 刘海燕;蒋红霞;王卫钢
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抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的平安和有效。
近年来，为保证抗生素类药物平安性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。
一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反响的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反响是药物所致的过敏反响，β—内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反响，但以β—内酰胺类抗生素最为严重。
多年的研究证明，β－内酰胺类抗生素的过敏反响并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。
我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中别离收集到了能引发动物过敏反响的根本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反响模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反响的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反响。
由此证实，β—内酰胺类抗生素过敏反响与产品质量有关。
(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至约10000道尔顿。
引起过敏反响的高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。
内源性过敏原为β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加100倍。
随着现代生产工艺的不断改良和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。
我院β-内酰胺类抗菌药物的不合理应用分析
医学信息2012年12月第25卷第8期Medical Information.Dec.2012.Vol.25.No.8临床医学收稿日期：2012-11-20β-内酰胺类抗菌药物是临床上最常用的抗感染药物，在临床抗感染治疗中占有举足轻重的地位。
包括青霉素类、头孢菌素类以及非典型β-内酰胺类等。
由于该类抗菌药物抗菌活性强，抗菌谱广，不良反应少，疗效高且选择品种多，临床应用非常广泛。
笔者对我院含β-内酰胺类抗菌药物的门诊处方4500张及使用β-内酰胺类抗菌药物的住院病历500份进行了统计分析，以探讨其用药合理性。
现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料将我院2011年含β-内酰胺类抗菌药物的门诊处方全部提取，共31504张，随机抽取一张100元面值人民币，编号为BN79951252，从第七张处方开始，每隔7张处方抽取1张，共抽取4500张处方。
从病案室由微机抽取病历，每科室抽取50份病历，共500份病历。
1.2方法根据β-内酰胺类抗菌药物的基本药理知识及《抗菌药物临床应用指导原则》，对其使用方法、剂量、配伍、联合用药的基本情况进行系统分类和统计分析。
2结果不合理用药病历298份，占抽查病历的59.6%。
存在的主要问题有：①联合用药不合理，主要是β-内酰胺类抗菌药物与克林霉素联用，两种β-内酰胺类抗菌药物联用。
②给药时间间隔不合理，单纯看医嘱，药物使用时间间隔没有不合理的问题，但仔细查看医嘱的护理执行记录，绝大部分没有按照每12h 或8h 给药，最近的时间间隔为1.5h 。
一般情况下医嘱为每12h 1次，护理执行为间隔7~9h 给药，而距离第二天的给药时间间隔就增加了约4h 。
③给药疗程不合理。
病历书写及各种辅助检查结果提示没有感染，但抗菌药物仍持续使用，最长使用时间达62d 。
④输液浓度不合理。
如青霉素钠320万U 用0.9%氯化钠注射液500ml 配制，液体太多。
又如头孢唑林钠5.0g 用0.9%氯化钠注射液100ml 配制，浓度过大。
阿莫西林聚合物测定原理和几点注意事项
阿莫西林聚合物测定原理和几点注意事项浙江省食品药品检验所抗生素中的高分子聚合物杂质是引发抗生素药物过敏反应的真正过敏原，因此严格控制抗生素药物中高分子聚合物的含量有着重要的意义。
近日监督抽样中发现，阿莫西林胶囊聚合物含量超限问题较严重，因此我们以阿莫西林胶囊为例，对阿莫西林高分子聚合物测定的原理和测定过程中需要注意的问题进行了研究，现总结如下：一、测定原理和其他β-内酰胺类抗生素的聚合物测定方法一样，阿莫西林胶囊采用Sephadex G-10凝胶色谱系统测定。
Sephadex G-10的排阻分子量为700d，因此除部分寡聚物外，阿莫西林胶囊聚合物在色谱过程中均不保留，即所有的高分子杂质表现为单一的色谱峰，阿莫西林主成分表现为另一色谱峰。
由于高分子聚合物的对照品难以制备，而此利用药品自身对照品在水溶剂及纯水流动相中主成分缔合物作对照，取代高分子杂质对照品对阿莫西林胶囊聚合物进行检测，较好的解决了这一难题；而在缓冲液作为溶剂及流动相的情况下，阿莫西林相对不易聚合，因而在此条件下测定样品中聚合物的含量。
二、几个注意点1、对照品。
进口药品注册标准（JX20000355）和中国药典2005年版二部采用不同的对照品，结果按照进口药品注册标准检测得聚合物含量约为按药典方法的2倍。
差别如此大的主要原因是进口药品注册标准以阿莫西林为对照品，中国药典2005年版二部选用青霉素作为对照品，两种对照品紫外响应不同，因而作为外标计算同一样品中聚合物含量所得结果也不同。
2、溶解方法。
样品溶解可采用加2％Na2CO3溶液助溶和超声溶解两种方法，两种方法所得结果基本上没有差异。
需要注意的是超声溶解时间不宜过长，超声用水不宜过热，否则容易使聚合物含量上升。
b）样品溶解至进样放置时间不宜过长。
C）阿莫西林对照溶液不稳定，在进样过程中峰面积越来越小，峰面积逐渐降低，峰宽逐渐增宽，造成连续进样的峰面积相对标准偏差较大，因此对照品溶解后要马上连续进样，有条件的要使用低温进样保温器。
086β-内酰胺类抗生素高分子杂质及分析方法
发布日期20050912栏目化药药物评价>>化药质量控制标题β-内酰胺类抗生素高分子杂质及分析方法作者霍秀敏部门正文内容审评三部霍秀敏摘要：本文简要介绍了高分子杂质的定义、来源和分类，使读者对β-内酰胺类抗生素高分子杂质有一个全面的了解；阐述了高分子杂质的分析方法，对凝胶色谱-自身对照外标法定量的原理和方法验证的主要内容进行了详细的说明，供注册申请人和业内人士在进行高分子杂质质量控制研究时参考。
关键词：β-内酰胺类抗生素，高分子杂质，分析方法。
β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素（penicillins）与头孢菌素（cephalosporin），以及近年开发的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
一般来说，该类抗生素较为安全，不良反应少，但对特异体质的患者也可发生致命性的不良反应，如过敏性休克，致使此类药物在临床的应用中受到限制。
本文介绍了β-内酰胺类抗生素高分子杂质的定义、来源、分类和分析方法，详细地阐述了凝胶色谱-自身对照外标法定量的原理和方法验证的主要内容，供注册申请人和业内人士在进行高分子杂质质量控制研究时参考。
一、β-内酰胺类抗生素中的高分子杂质1、高分子杂质的定义高分子杂质系指药物中分子量大于药物本身的杂质的总称。
分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至10000道尔顿。
2、高分子杂质的来源β-内酰胺类抗生素高分子杂质有外源性和内源性两种。
外源性一般源于发酵工艺，为蛋白、多肽、多糖等杂质与抗生素结合的杂质。
内源性系指抗生素药物自身聚合的产物。
聚合物既可来自生产过程，又可在贮藏过程中形成，甚至在用药时也可以产生。
如阿莫西林颗粒在采用开水冲服时，其高分子杂质可增加100倍。
随着现代生产工艺的不断改进和提高，目前产品中外源性杂质日趋减少，对内源性聚合物的控制是当前抗生素药物高分子杂质控制的重点。
抗生素药物质量分析和研究
抗生素药物质量分析和研究作者：王诚来源：《学习周报·教与学》2020年第17期摘;要：抗生素是临床中使用最为广泛的药品之一，同时也是较易发生不良反应的药品之一。
由于抗生素的化学结构相对较复杂且不稳定，故对其产品质量进行深人的分析研究是保证临床安全、有效用药的基础。
本文重点对大环内酯类抗生素类和氨基糖苷抗生素类进行药物质量分析，以此提出对我国新抗生素研发的几点建议。
关键词：抗生素，药物分析，研发建议一、抗生素的质量分析概述抗生素的质量分析主要是利用生物和化学的方法来客观地反映或比较各个抗生素内在质量的优劣，它的主要目的是保证抗生素类药品的安全和有效。
长期的实践证明，质量分析工作的深入开展，将有力地促进抗生素新品种的开发和对老品种的重新认识，特别在抗生素的科研和生产过程中，有时能起到关键的启发和提示作用。
因此，抗生素的质量分析工作已日益受到人们的重视。
二、抗生素的不同种类的质量分析（一）大环内酯类抗生素类大环内酷抗生素类的主要质量问题是多组分现象，这也是天然抗生素的一个普遍现象。
因为微生物在发酵过程中往往产生一系列结构相似、性质相仿的同系物，而当菌种或生产工艺不同时，都会使产品中各组分间的比例有明显不同，从而带来一系列的质量问题。
大环内脂抗生素类的主要缺点是对酸不稳定，在体内易被酶分解—打开内酯环或脱掉酰基而失去活性。
为了克服这些弱点，不少科学工作者对它们的结构进行了不断的改造。
通过研究，发现当把这些大环内酯抗生素分子中的轻基酞化后可以使它们的性质显著地改观，既增加了对酸的稳定性，又增加了血药浓度同时还降低了毒性。
这主要是由于酰基的加入阻止了内酯环的打开，同时增加了整个分子的亲脂性，使之容易被吸收。
（二）氨基糖苷抗生素类由于氨基糖苷抗生素类都是水溶性大、极性较强的化合物，在生产过程中无法直接用有机溶媒抽提，一般采用离子交换法来提炼，并且有些品种，发酵液未经酸化过滤处理而直接使用树脂吸附，最后成品也不结晶，而是采用喷雾干燥。
β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展
（ Ｃ ｎｅ ｒ ｒｇＥ ａ ａ ｏ Ｆ Ａ， ｅ ｉｇ１０ ３ ； ｈｎ ｔ ｎ ｌ ｈｒ ｃｕｉ ｌ ｏｅ ｎ ｒｄ ｏｐ ｒｔ ｎ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ １ ｅ ｔ ｆ ｕ ｖ ｌ ｔ ｎＳ Ｄ Ｂ ｉｎ ０ ０ ８ ２Ｃ ｉａ ｉ ａ Ｐ ａｍａｅｔ ａ ｒｉ ａｅ ｒｏａｉ ， ｅ ｉｇ１０ ８ ） ｒｏＤ ｕｉ ｊ Ｎａ ｏ ｃ Ｆ ｇＴ Ｃ ｏ ｊ
Ｉｏ ｒｃ ｍｐ ｒ ｙｒｓａｃ ｎ ｕ ｌ ｙｃ ｎｒ ｌ ｆ － ｃａ ａ ｔ ｉｔ ｓ ｓ ｍｅ ｉ ｉ ｕ ｉ ｅｅ ｒｈａ ｄｑ ａｉ ｏ ｔｏ ｌ ｔｍ ｎｉ ｏｉ ｔ ｔ ｏｐａ ｂ ｃ
Ｊａ ， ａ ｅ ｆｎｇ ｎｄＷ ａ ｇ Ｈｏ ｇ ｉｎｇＹｕ Ｚｈ ｎｇ Ｚｈ —ｅ ａ ｎ ｎ 。
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１ 概 述
精 制 以及 化 学 修 饰 等 过程 制 得 。与 一般 化 学 合 成 药
2024年β-内酰胺类抗生素市场策略
2024年β-内酰胺类抗生素市场策略引言β-内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗生素，具有独特的抗菌谱和优异的效果。
然而，随着市场竞争的加剧，β-内酰胺类抗生素市场已经面临一系列挑战。
为了在激烈的竞争中保持竞争力并提高市场份额，制定有效的市场策略是至关重要的。
市场分析市场概况β-内酰胺类抗生素市场是一个庞大且不断增长的市场，在医疗领域发挥着重要作用。
该市场涉及到广泛的疾病领域，包括呼吸道感染、泌尿系感染、皮肤感染等等。
随着人口老龄化和慢性疾病的增加，对该类抗生素的需求还将进一步增加。
竞争对手分析目前，β-内酰胺类抗生素市场存在着激烈的竞争。
主要竞争对手包括药企A、药企B和药企C等。
这些竞争对手在产品质量、价格和市场份额等方面都存在一定的竞争优势。
市场机会与挑战β-内酰胺类抗生素市场面临的机会和挑战是相互关联的。
机会包括市场需求的增加、新产品的研发和创新以及国际市场的拓展等。
然而，市场挑战也不容忽视，如竞争加剧、价格压力、政策限制等。
市场策略定位策略在制定市场策略时，准确定位是关键。
我们应该将目标市场明确为医院和药店。
医院是β-内酰胺类抗生素的主要销售渠道，而药店则是扩大市场份额的重要渠道之一。
产品策略产品质量是保证竞争力的关键要素。
我们应该不断改善产品质量，提高生产工艺和生产设备的水平，确保产品的稳定性和安全性。
此外，还可以考虑通过研发新产品、增加产品线来满足市场的需求。
价格策略价格策略是影响市场份额的重要因素。
虽然价格竞争是不可避免的，但我们可以通过优化成本结构和提高生产效率来降低产品成本，从而提供竞争力的价格。
此外，我们还可以通过营销活动和促销策略来增加产品的附加值。
渠道策略渠道策略是确保产品可及性和市场覆盖度的重要手段。
我们应该与医药经销商建立良好的合作关系，确保产品在市场上的广泛分销。
同时，通过在线渠道和电子商务平台的利用，进一步扩大产品的销售渠道。
市场推广策略市场推广是提高品牌知名度和产品销售的重要手段。
β-内酰胺类抗生素的应用与发展现状
β-内酰胺类抗生素的应用与发展现状
祖玉梅
【期刊名称】《中国实用医药》
【年(卷),期】2010(005)030
【摘要】β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物.虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G+)感染的首选药物.70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献.
【总页数】3页(P246-248)
【作者】祖玉梅
【作者单位】021008,内蒙古呼伦贝尔市人民医院药剂科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.我国非典型β-内酰胺类抗生素的发展现状 [J], 周平凡
2.β内酰胺类抗生素联合大环内酯类抗生素应用合理性观察 [J], 郭江淩;刘进开;龚慧芳
3.大环内酯类抗生素联合β内酰胺类抗生素应用的合理性分析 [J], 王海英
4.β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识[J], β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专
5.β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用在兽医学上的应用 [J], 陈志华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
β-内酰胺类抗生素聚合物杂质研究的一般考虑
H COOH
H NH2 HN
HN
CH3 S CH3
O O O H COOH
HN
H
HN
N
HC 3
S CH3
HH
O
聚聚聚聚 聚
聚 聚S
聚聚聚
C聚-
N
聚-C
聚
N
O
HN O
HO
O H NH H
N
H
N H
S
OH CH3 CH3
O
聚
聚. 15
聚
聚
聚 聚
聚聚 聚
聚
聚
聚
H NH2H N
OH OH
O O O H COOH
头孢噻肟钠
BP杂质F
BP杂质G
12
3.分析方法
中国药典/申报标准聚合物杂质的主要分析方法
Sephadex G-10色谱柱法
TSK色谱柱法 小分子杂质可在主成分峰前、后出峰
仅杂质M为二聚体
13
3.分析方法
SEC
HPSEC
HPLC
Sephadex G-10 原理：分子筛 缺点： • 分离能力、灵敏
度和重现性均较 差 • 只能使用水相系 统作为流动相
总体考虑：建议参考中国药典2015年版第一增补本收载的头孢唑肟 钠聚合物检查方法的修订情况，采用C18色谱柱法、超高效液相法或 其他可行的分析方法研究控制聚合物。
检查项 色谱柱
ChP2015年版二部 头孢唑肟聚合物
G-10色谱柱
ChP2015年版第一增补本 有关物质
H（U）PLC-C18色谱柱
系统适用 性 溶液
HN
N
H
HN
HH O
CH3 S CH3
对β-内酰胺类抗生素高分子聚合物质控现状的分析及相关问题思
对β－内酰胺类抗生素高分子聚合物质控现状的分析及相关问题思考【摘要】本文综述了β－内酰胺类抗生素高分子聚合物测定的国内外研究进展，介绍了聚合物测定的原理和具体方法，分析了目前在聚合物测定中存在的问题，并针对问题提出了处理建议。
【关键词】高分子聚合物、质控现状、测定方法1、概述抗生素是临床用量最大和较易发生不良反应的药物。
其中最常见的一类不良反应就是过敏反应。
多年来的研究已证明，在β－内酰胺类抗生素所致的速发型过敏反应中，药物分子本身只是半抗原，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反应的真正过敏原，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量有着重要的意义。
本文综述了高分子聚合物测定方法在国内外的研究进展，对实际测定过程中遇到的问题作简单的分析和探讨。
2、高分子聚合物的分类抗生素中的高分子杂质系指药品中分子量大于药物本身的杂质总称，其分子量一般在1000～5000Da，个别可达10000Da左右。
β－内酰胺类抗生素中的高分子杂质按其来源通常被分为两类：外源性杂质和内源性杂质。
外源性杂质包括蛋白、多肽、多糖等类杂质或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的结合物，来源于发酵工艺，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等。
内源性杂质是指抗菌药物的自身聚合产物，聚合物既可来自生产过程，又可在储存中形成，甚至在用药时也可产生。
对于现在的生产工艺，外源性的高分子杂质已经较少产生，对内源性聚合物的控制是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点。
金少鸿等人的研究[1]表明，高分子聚合物不仅能引发IgE介导的过敏反应，而且青霉素类的抗生素还能经胃肠道吸收而引发过敏反应。
故对β－内酰胺类抗生素中的高分子聚合物进行严格的控制，可以保证临床用药的安全有效。
3、高分子聚合物的质控现状分析3.1 对中国药典近年来收载品种的分析为了对β-内酰胺类抗生素药物中的高分子聚合物进行有效控制，中国药典对收载的部分品种进行了聚合物质控，具体如下：表1、中国药典2005年版收载的测定高分子聚合物的相关品种从表1可知，2005年版药典增订品种中除了头孢类外，以青霉素类的药物为主，这改变了2000年版药典中青霉素类药物无高分子聚合物检查的情况。
β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的分离与检测方法进展-论文
Ｓ ｅ ｐ ｈ ａ ｄ ｅ ｘ Ｇｌ Ｏ凝 胶 色谱 法 。 随着 人们 对 Ｂ～内酰胺
应 是 速 发 型 过 敏 反 应 。引 发 Ｂ～内酰 胺 抗 生 素 速 发 型 过 敏 反 应 的过 敏 原 并 不 是 Ｂ一内酰 胺 抗 生 素 本 身 ，而 是 其 中 存 在 的 高 分 子 杂 质 【 ；因此 ， ｌ 对 Ｂ一内酰 胺 抗 生 素 中聚 合 物 的控 制 是 质量 控 制
酮钠 高 聚 物 峰重 叠 ，而采 用 Ｏ ｈ ｐ ａ ｋ Ｓ Ｂ 一 ８ ０ ２ ． ５ ＨＱ色
2024年β-内酰胺类抗生素市场环境分析
2024年β-内酰胺类抗生素市场环境分析引言β-内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗生素。
随着全球抗生素市场的发展，β-内酰胺类抗生素也逐渐成为市场中的重要产品之一。
本文将对β-内酰胺类抗生素市场环境进行分析，以便企业了解市场动态和发展趋势。
1. 市场概述β-内酰胺类抗生素市场是全球抗生素市场的一个重要组成部分。
该市场包括不同类型的β-内酰胺类抗生素产品，如头孢菌素类、青霉素类等。
全球抗生素市场规模庞大，其中β-内酰胺类抗生素市场占据一定的份额。
该市场的发展受到多种因素的影响，如医疗需求、政府政策、竞争格局等。
2. 市场驱动因素2.1 医疗需求β-内酰胺类抗生素是治疗细菌感染的关键药物之一。
随着全球人口增长和老龄化趋势，感染病例数量逐渐增加，从而带动了β-内酰胺类抗生素的需求增长。
2.2 政府政策不同国家和地区的政府对医疗卫生体系有相应的政策安排。
政府在抗生素的使用、销售和监管方面有一定的控制力度。
一些国家和地区制定了相关政策以限制抗生素的滥用，从而对β-内酰胺类抗生素市场产生影响。
2.3 竞争格局β-内酰胺类抗生素市场存在激烈的竞争。
市场上有多家药企生产和销售β-内酰胺类抗生素产品，其中一些企业具有较强的研发和生产能力。
市场竞争加剧可能导致产品价格下降和市场份额的变动。
3. 市场趋势3.1 技术创新随着医学技术的进步，新的β-内酰胺类抗生素产品不断涌现。
这些新产品更具针对性和高效性，使其在市场上具有竞争优势。
技术创新对市场格局和竞争态势产生一定的影响。
3.2 市场扩大全球范围内，β-内酰胺类抗生素市场正逐渐扩大。
新兴市场的发展、新的医疗需求和经济增长等因素促使β-内酰胺类抗生素市场在不同地区扩大。
3.3 多元化产品随着市场需求的变化，企业越来越注重产品的多元化。
除了常见的β-内酰胺类抗生素产品，一些企业还开始扩展产品线，推出针对特定细菌类型或特定治疗领域的产品，以满足不同市场需求。
4. 市场挑战4.1 临床耐药性随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性逐渐增强，包括对β-内酰胺类抗生素的耐药性。
β-内酰胺类抗生素高分子杂质的研究进展
β-内酰胺类抗生素高分子杂质的研究进展发表时间：2012-06-12T16:48:03.547Z 来源：《医药前沿》2012年第2期供稿作者：刘伟林周志敏[导读] 反相色谱法是一种分离分析药物及其杂质的常用方法，在分离分析β-内酞胺抗生素中的高聚物的报道也有部分。
刘伟林周志敏（广西食品药品检验所 530022）【摘要】本文介绍了β-内酰胺类抗生素高分子杂质的分类、引起过敏反应的机理、形成的机理及影响因素、质控的现状和分析方法等研究情况。
β-内酰胺类抗生素高分子杂质是产生过敏反应的主要原因，现在的质控的方法多为Sephadex G-10凝胶色谱法，但其分离效果差，不能有效分离不同聚合度的β-内酰胺抗生素高分子杂质、受制剂中辅料的干扰，近年又出现了TSK 2000PWX L凝胶色谱法、LC-MS联用等新的分析手段。
【关键词】β-内酰胺类抗生素高分子杂质【中图分类号】R927.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）02-0067-03 β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、单环内酰胺类及其他非典型β-内酰胺类抗菌药物，具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点，在临床治疗中用于各类敏感菌所致的各种感染性疾病。
但同时由于各种因素的影响[1]，使得其不良反应(ADR)的发生率偏高。
在临床上最常见的不良反应是速发型过敏反应[2]，大量的实验及临床研究都已证明，内酰胺类抗生素本身只是半抗原，而其中存在的各类高分子杂质才是引发速发型过敏反应的真正过敏原[3～5]。
科研人员经过深入的研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的聚合物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子杂质[6～8]。
本文就近年来对β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的研究概况作一介绍，以供广大医药工作者参考。
β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展
β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展中国抗生素杂志2010年8月第35卷第8期文章编号:1001—8689(2010)08—0561—06p一内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜1张哲峰1王虹z(1国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038;2中国医药对外贸易公司,北京100088)摘要:杂质研究是D一内酰胺类抗生素的重要研究内容,与药物的安全性直接相关.p.内酰胺类抗生素一般由微生物发酵,纯化,精制以及化学修饰等过程制得.与一般化学合成药物相比生产过程更加复杂,其纯度一般也较化学药品低,而且该类抗生素对热,光和湿的稳定性一般不是很好,因此更应该对其杂质进行深入研究.本文主要对B.内酰胺类抗生素构造异构体以及立体异构体等杂质的产生途径,国内外对该类抗生素的质控情况等进行了介绍.关键词:B.内酰胺类抗生素;异构体;质量控制中图分类号:R978.11文献标示码:A Isomericimpurityresearchandqualitycontrolofp-lactamantibioticsJiangYu,ZhangZhe—fengandWangHong.(1CenterforDrugEvaluationSFDA,Beijing100038;2ChinaNationalPharmaceuticalFore ignTradeCorporation,Beijing100088) AbstractImpuritycontrolisaveryimportantpartfor3-lactamantibioticsresearch.whichisre latedtosafetydirectly.D—lactamantibioticsareusuallyobtainedfromfermentation,purification,chemicalmodificati onandrefiningprocess.Themanufacturingprocessof3-lactamantibioticsismorecomplicatedthanthatofot herchemicalsyntheticproducts,thepurityislowerthanchemicals,anditmaynotbestabletoheat,lightandhumidity. Wmainlydiscusstheproducingroutesofisomersof3-lactamantibiotics.andintroducethequalitycontrolof3-l actamantibiotics.KeywordsB—Lactam;Isomericimpurity;Control1概述从结构上B.内酰胺类抗生素主要可分为青霉素类,头孢菌素类等典型的B一内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯,氧头孢,碳头孢,单环内酰胺等.由于该类抗生素新结构化合物创新难度较大,目前国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)受理的该类品种注册申报绝大部分属于仿制药,或者改剂型品种(化学药品注册分类51,少部分为在国外已经上市在国内尚未上市的品种(化学药品注册分类3),创新药物极少.上述情况表明,目前国内在研究的绝大部分B.内酰胺类抗生素,其活性成分的安全性和有效性是基本明确的.B.内酰胺类抗生素一般由微生物发酵,纯化,精制以及化学修饰等过程制得.与一般化学合成药物相比,其生产过程更加复杂,产品纯度一般也低于化学合成药品(On国内外药典中多数头孢菌素的含量按纯度计算仅为90%或95%,而多数化学合成药品则为98%以上).该类抗生素对热,水分和光的稳定性一般较差,因此注射制剂多为无菌分装的粉针.考虑到其处方组成相对比较简单,在该类抗生素的研究和技术评价中,需要重点关注原料药的合成以及质量控制,特别是杂质研究.本文主要对B一内酰胺类抗生素构造异构体和立体异构体等杂质的研究及控制进行探讨.2异构体种类及其引入途径B一内酰胺类抗生素可能产生的异构体包括构造收稿日期:2009—11—16作者简介:蒋煜,男,生于l975年,主管药师,从事新药评价工作.E—mail:**************.caD内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜等异构体(如△,异构体),立体异构体(如对映异构体,顺反异构体)等.这些异构体可能由起始原料引入,在合成过程中生成,或者在保存过程产生,需要结合具体情况分别进行研究和控制.2.1对映异构体2.1.1由母核引入20世纪50年代末;~H60年代初,Sheehan~HMorin等分别制得了6一氨基青霉烷酸f6.APA)~D7.氨基头孢烷酸(7.ACA),见图l.由此衍生得到了众多的半合成青霉素和头孢菌素,6-APA分子结构中含有3个手性碳原子,绝对构型为2S,5R,6R,7-ACA分子结构含有2个手性碳原子,绝对构型为6R,7R.文献[t-2】显示头孢菌素在贮藏过程中在6,7位碳上可发生差向异构化,生成6足7.异构体而失去抗菌活性,该反应在碱性条件下更容易发生.Okamoto等[3.]考察了头孢地尼在不同pH水溶液中降解途径,结果显示在碱性条件下更容易发生7位差相异构化,生成6尼7.异构体,该杂质可进一步水解生成其他杂质.图2为英RlN..R2H_RH22~,SRlH图16-APA和7.ACA的结构式Fig.1Thestructuresof6-APAand7-ACA头孢哌酮钠国药典收载的头孢哌酮钠及头孢哌酮钠6足7异构体结构式.产生6S,7R一异构体的可能性较小,目前仅在少数头孢菌素中发现该异构体.2.1.2由侧链引入除母核之外,青霉素类抗生素还可由C6位侧链引入手性碳原子,如:氨苄西林及羟氨苄西林由6-APA与苯甘氨酰氯(羟基苯甘氨酰氯)合成得到,由后两者引入一个新的手性碳原子.通过过程控制和终点控制可以有效控制终产物的光学纯度:如采用光学纯度较高的苯甘氨酰氯,并制定包括光学纯度在内的内控标准;以及在终产品对一异构体进行检查.英国药典在氨苄西林钠及羟氨苄西林等品种的杂质栏中均列出了该2种由C6位侧链引入的.异构体,并列出了J[)一苯甘氨酸的结构.图3为氨苄西林钠和氨苄西林异构体的结构式.将7-ACA分子结构C3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代,可以得到一系列高级中间体【5】,如7一ADcA,GCLE,7.TMCA,7.TDA等.上述中间体的质量对下游产品质量可产生明显影响.需要注意的是,不同品种的侧链光学异构体对产品临床使用的影响有所不同,因此具有不同的质控要求.如对于羧苄西林钠和替卡西林钠(图4),C6位侧链也引入一个新的手性碳原子,但由于与手性碳相连的氢原子比较活泼,很容易发生差向异构化,而该两种药物侧链的立体化学异构对药物疗效并无重要影响,因此侧链的尺,构型均作为药物的H头孢哌酮钠6R,7S-异构体图2头孢哌酮钠及头孢哌酮钠6R,7S-异构体结构式Fig.2Thestructuresofcefoperazonesodiumandits6R.7S-isomer 0,H,0.NaHH氨苄西林钠图3氨苄西林钠及其异构体结构式Fig.3ThestructuresofampicillinsodiumanditsS-isomer中国抗生素杂志201O年8月第35卷第8期563有效成分.而对于哌拉西林钠(图5),美洛西林在C6位侧链引入的异构体则需要进行控制.对于第一代头孢菌素,在C7位侧链引入苄氨基,需对新引入的异构体进行质控,包括头孢氨苄,头孢羟氨苄,头孢克洛,头孢拉定等.另外,头孢菌素在C7位~flC3位侧链上也可引入新的手性碳原子.对于部分口服头孢菌素,由于在2位羧基上形成酯键前药,而得到尺,S-异构体.该前药需经酯酶水解脱去酯键后方可发挥药效,因此,S.异构体均为有效成分,如头孢呋辛酯,头孢泊肟酯等.2.2顺反异构体鉴于头孢呋辛对D一内酰胺酶的高度稳定性,人们将氨噻头孢菌素的2.氨基噻肟与头孢呋辛中的甲氧肟基结合,形成一系列具有顺式甲氧亚氨基以及类似结构的第三代,第四代头孢菌素,如头孢噻肟,头孢唑肟,头孢甲肟,头孢曲松,头孢唑喃,头孢他啶,头孢克肟,头孢匹罗,头孢吡肟,头孢唑兰,以及单环类B.内酰胺氨曲南等,图6为头孢他啶及其E.异构体的结构式.研究显示该顺式甲氧亚氨基结构对于抗菌活性起着重要作用,如头孢噻肟(顺式结构)抗菌活性要比反式结构强40～100倍.而顺式异构体对紫外光敏感,头孢噻肟钠水溶液(2x10—3m),254nm紫外光照射45min有50%降解,4h后损失95%,光降解产物主要是反式异构体『6].中国药典收载的头孢曲松即采用将其在紫外线照射24h后产生反式异构体进行系统适用性试验.另外文献[7]显示氨曲南在pH2～5的溶液中也有异构化反应发生,所以需在配制后立即使用.此外,文献报道在碱性条件下C7位侧链甲氧亚胺键OH.COONa为异构位置图4替卡西林钠R,S异构体结构式Fig.4Thestructureofticarcillinsodium'5H20也可能发生顺反异构现象…,如头孢地尼,头孢克肟,头孢他啶等.2.3构造异构体B一内酰胺类抗生素可能产生的构造异构体主要为△,异构体,由构效关系知道,△,头孢烯类头孢菌素是无活性的.该异构体主要通过三条途径产生:2.3.1由起始原料引入在合成7ADCA过程中,在扩环过程容易产生7-ADCAA异构体嘲(图7).当使用含该杂质的7.ADCA 为起始原料合成各种头孢菌素时,对下游产品质量出现明显影响.如,头孢氨苄以及头孢羟氨苄分别为7一ADCA与苯甘氨酸和7一ADCA与对羟基苯甘氨酸缩合而成,研究显示二者可能含有的杂质包括7-ADCA,7-ADCAA异构体,头孢氨苄△异构体(或头孢羟氨苄△异构体),见图8.因此如果7.ADCA质控水平较低可能导致终产物有关物质不合格,需要再次进行重结晶.增加了纯化难度,降低了产率,增加了生产成本.2.3.2在合成过程中弓I入如部分第三代或第四代头孢类抗生素在头孢母核C,位引入季铵杂环,由于离去效应,该步反应是产生△.异构体的关键步骤.典型的品种包括头孢他啶,头孢吡肟等.合成过程中引入△.异构体的含量受多种因素影响,如化合物结构,反应的路线,关键步骤使用的试剂种类,试剂加入顺序,以及反应温度等.例如在合成头孢吡肟[o】的过程中f图9),母环引入N一甲基吡咯烷的反应可以同时生成A3/A2异构体,其中△异H3COH._COON图5哌拉西林钠结构式Fig.5Thestructureofpiperacillinsodium头孢他啶头孢他啶异构体图6头孢他啶及头孢他啶异构结构式Fig.6ThestructureofceftazidimeanditsE—isomer十HoNbC卜价.,N矾N.564.3-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜等构体的含量与合成路线是先3位取代后7位酰化或先7位酰化后3位取代以及反应的具体工艺条件如反应溶剂,反应温度等密切相关.如果对工艺中不做控制,产生的△异构体可能高达30%.而如果采用先3位取代后7位酰化的合成路线,并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基的保护剂,则可大大降低终产物中的△异构体,如果使用TMSI作为C3位乙酰氧基离~一YC[OOSi',20对月100l:7-ADCAA异构体;2:7-ADCAA异构体;3:头孢氨苄A,异构体;4:头孢氨苄A异构体图8头孢氨苄可能含有的杂质Fig.8Thepossibleimpurityofcefalexin去反应试剂,并控制反应有机溶剂,也可控制△,异构体的含量.当使用FreonTF作为反应溶剂时,由于△z异构体在该有机溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成得~IJA:异构体,立即从溶剂中沉淀析出,使反应向△异构化转移而极大程度地降低了生成△,异构体的可能性.同时可以利用常规色谱柱和洗脱方法检出A3异构体【加】.由头孢菌素中间体GCLE生成C,位硫甲基中间体时,可能得到△和△z异构体的混合物,而且A3异构体的含量与合成过程中使用的缩合剂种类密切相关.2_3.3在保存过程中降解产生如:头孢泊肟酯,头孢呋辛酯,头孢克洛等[,】.部分口服头孢菌素在C.2位羧酸基酯化形成前体药物.研究认为当头孢菌素在2一位羧基存在吸电子基团时,容易产生△异构现象,该反应受碱催化,在较高的pH值或者高温条件下更容易发生,而当2.位为羧酸根时,在相同条件下则不会产生△异构化,¨】.FabreH等【"】利用3一酯头孢唑林进一步对异构化的机理和影响条件进行了研究,并探讨了可能的降解途径f图lo).对于头孢克洛【l2],除6,7位结构外,△异构体是头孢克洛在固态下的主要降解产物.3分离分析方法目前主要采用HPLC/UV,HPLC/DAD,LC/MS等液相方法对B一内酰胺类抗生素异构体等杂质进行研究和检验,相关研究信息和报道较多.采用胶束电动毛细管色谱,毛细管区带电泳,近红外光谱法等对杂质进行研究和控制的报道也逐渐增加.头孢哌酮钠在C7位侧链上引入手性碳原子后,可形成或一异构体,其中一异构体的抗菌活性要远远弱于一异构体,中国药典在头孢哌酮钠含量测~,---B∞0cFig.10Thepossibleisomerizationmechanismofcephalosporininalkycondition一一中国抗生素杂志2010年8月第35卷第8期565定时采用一异构体对照品进行了系统适用性试验.研究显示如果合成工艺控制得当,可有效控制一异构体的含量.张慧文等i1]采用胶束电动毛细管色谱法,以十二烷基硫酸钠(SDS)胶束为准固定相,对头孢哌酮与其一异构体等杂质进行了研究和控制.另外,头孢哌酮钠在C3位可形成同分异构体,即日抗基所称副产物II,质量标准中控制限度1.5%.需要注意的是,头孢哌酮常有一未知杂质容易被误为认为是一异构体,但是其uV吸收与一异构体不同,可采用二极管阵列检测器进行鉴别或者控制.中国药典对头孢曲松钠有关物质的控制方法是将其经紫外线照射24h后,产生E一异构体,用HPLC 法,在254nm条件下进行系统适用性试验以及杂质控制.英国药典采用E一异构体对照品,用HPLC法对其进行控制.目前,关于头孢菌素△异构现象较多,如由中国药品生物制品检定所胡昌勤等老师编着的《高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用》[9]--书中,在头孢氨苄,头孢他啶,头孢呋辛酯等多个品种均可采用HPLC法对△异构体进行分离和检查.有报道[s】采用HPLC法,对头孢菌素的重要合成中间体GCLE的△s异构体进行检查.采用胶束电动毛细管色谱(MECC)法对头孢克洛△s异构体进行了研冉【.姜恩铸等[8】采用HPLC/DAD法对头孢他啶△异构体进行了研究.赵玲等[191采用LC/MS/MS法对盐酸头孢吡肟的△,异构体进行了控制.4质量控制美国FDA已经制定了关于开发立体异构体新药的相关政策,也出台了相关技术指导原则.我国也正在拟定手性药物药学研究等相关技术指导原则, 研究者可参考相关要求,并结合药物的结构特点,理化性质,合成工艺等进行研究.目前对于p-内酰胺类抗生素,在进行异构体研究过程中需要注意以下几方面内容:①合成工艺:对于引入手性碳原子的起始原料6一APA,7.ACA,7-ADCA以及GCLE 等,或者引入手性碳原子的合成中间体如D一苯甘氨酸,D.对羟基苯甘氨酸等,需要建立光学纯度的控制方法;对于通过不对称合成反应得到的手性碳原子,需要建立生产工艺以及关键中间体光学纯度的质控方法.②结构确证:需要注意对立体构型的研究,以及针对双键顺反结构进行规范解析.否则在缺少相关研究信息的情况下,难以进行正确判断.可以结合比旋度,红外,核磁共振(二维谱~HCOSY 谱,NOE谱等)等分析方法进行综合研究,并与上市品或者文献数据进行比较,必要时应采用单晶X射线衍射分析以确证绝对构型.在确证立体构型时,应充分利用从制备工艺中所获取的信息,为结构确证提供必要的线索.③质量研究和质量标准:需要重视对控制光学纯度的项目如比旋度,具立体专属性的鉴别项,异构体杂质检查等进行研究;在制定质量标准时,也要注意纳入控制光学纯度的项目.④稳定性研究:设置考察项目时要重视对光学异构体和顺反异构体的考察.由于p一内酰胺类抗生素发生顺反异构的程度受光照等因素影响,更应该在具有相关结构的部分抗生素影响因素试验中增加针对性项目.各国药典已经对部分品种的△,异构体进行了控制,如:英国药典纳入的头孢克洛,头孢西丁,头孢他啶在有关物质项中均采用△异构体对照品进行了系统适用性试验,并且均规定各单个杂质(包括△异构体在内)不得超过0.5%.对于头孢呋辛酯,该版药典将其在溶液状态下于60~C保持lh,以产生△.异构体确定HPLC图谱中的保留时间,限度控制为不超过1.5%.该版药典纳入的头孢氨苄杂质栏中列出了△,异构体结构,并且规定除7一ADCA~b的其他单个杂质均不得超过1.0%.美国药典(USP)在头孢他啶含量测定时采用△异构体对照品进行了系统适用性试验.日本药局方JPXV对头孢替坦,控制△异构体不超过0.5%.中国药典201og版在头孢克洛有关物质项中采用杂质对照品法对△异构体进行了控制,限度为各杂质均不得超过0.5%,对于头孢呋辛酯也采用英国药典相同方法进行质控.以前国内研究单位在研制头孢菌素时,容易忽视对△异构体的研究,在质量标准中也基本未进行控制,想比之下国外对其的质控要求更高.如:头孢泊肟酯,国内多数研究单位制订的有关物质总限度为不超过4%,未对单个杂质进行控制.而国内某药检所对某国外企业样品进行检验后可知,△异构体是本品的主要杂质,结合相关信息可以知道样品中该异构体的含量可达到3%左右.又如盐酸头孢吡肟,某国外企业生产的盐酸头孢吡肟对照品对△异构体的控制限度为2.5%,实测值为0.05%,而国内研究单位最初多未对其进行研究.虽然进口品注射用盐酸头孢吡肟未对△异构体进行单独控制,但是经查询资料后可以知道,该杂质与原料药生产工艺过.566.p一内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展蒋煜程明显相关,在保存过程中基本不发生异构现象,因此如果对盐酸头孢吡肟原料药△异构体进行了控制,在无特殊情况下,制剂中该杂质的含量水平应基本能得到控制.5小结13一内酰胺类抗生素是我国临床应用较大的一类抗生素,但是与国外发达国家的该类抗生素相比,国内产品无论是在生产工艺,还是在质量控制等方面,仍存在一定的差距.此类品种引入有关物质特别是异构体的途径和机理均非常复杂.合成起始原料,合成工艺,光,湿,热等均可能是引入异构体的因素,产生异构体的可能性与合成路线,工艺以及保存条件等密切相关.上述因素给研究工作带来较大困难.目前国内研发单位申报的13一内酰胺类抗生素多为国外已经上市产品.对于此类品种,保证与上市品物质基础相同,质量特征一致,是保证生物等效并进一步保证临床等效的前提条件.而对于原料药,即使是仿制品种,如果合成路线不同,或者合成工艺(温度,溶剂,反应时间等)不同,其产生的杂质种类和含量均可能与上市产品不同,甚至可能有较大差异.由于不同种类杂质的药理,毒性活性不尽相同或有较大差异,在这种情况,仅仅保证产品与被仿品在杂质总量上保持一致,并不能完全保证两个产品在安全性方面等效或可替换.尚需要结合具体产品的结构特征,理化性质以及合成工艺,对可能产生的杂质(包括异构体)进行充分研究,并在此基础之上结合安全性研究数据制订合理的质控方法.致谢:中国药品生物制品检定所胡昌勤教授对本文进行过指导,特此感谢.参考文献[11陈兆坤,胡昌勤.头孢菌素类抗生素的降解机制[J].国外医药抗生素分册,2004,25(6):249—252.f2]胡敏,胡昌勤,刘文英.Lc/Ms鉴定头孢菌素降解物结构fJ1.药物分析杂志,2005,25(3):369373.f31OkamotoKiriyamaK,NamikiY,ela1.Degradation kineticsandisomerizationofcefdinir,aneworalcephalosporin,inaqueoussolution-1[1JJlJPharmSci,1996,85(9):976-983.f41OkamotoKiriyamaK,NamikiY'eta1.Degradation kineticsandisomerizationofcefdinir,aneworalcephalosporin,inaqueoussolution.2.Hydrolytic degradationpathwayandmechanismforbeta—lactamring openedlactones[J].JPharmSci,1996,85(9):984—989.[51侯钰,张越等.头孢菌素类半合抗的高级中间体[J].精细与专用化学品,2002,12(3/4):9-11.[61LernerDA.BonnefondG,FabreH,eta1.Photodegradation pathsofcefotaxime[J].JPharmSci,1988,77(8):699—703.[71FloreyK.Analyticalprofilesofdrugsubstances?V olume17[M].America:AcademicPressInc.1988:1.f81张方丽.头孢菌素类抗生素中问体7一ADCA合成工艺研究[D】.天津大学硕士学位论文,2003.f9]胡昌勤.高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用『M】.北京:气象出版社,2001.『1O1WalkerDG,BrodfuerhrerPR,et以,.Useof bistrimethylsilylatedintermediatesinthepreparationof semisynthetic7-amino一3一substituted—cephems.Expedient Synthesisofanew3-【(1一Methyl一1一pyrro1idinio)methy1] cephalosporin【J】.JOrgChem,1988,53(5):983—991.『11]FabreH,IborkH,LernerDA.Photoisomerizationkinetics 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β-内酰胺类抗生素高分子聚合物测定法应用指导原则
4.2 以兰色葡聚糖2000的保留时间表示 高分子杂质的保留特征，并规定对照溶 液色谱峰及高分子杂质色谱峰与兰色葡 聚糖 2000色谱峰的保留时间的比值，一 般为0.93-1.07 4.3 对照溶液进样的重复性，连续进样 5 针，峰面积相对标准偏差（ RSD ）应 ≤5.0%。
5．用自身对照外标法计算高分子杂质限度： 5.1 β-内酰胺类抗生素高分子杂质具有高度不 均一性和不确定性，高分子杂质本身不稳定， 对照品不易制得，经试验表明 ; 在特定条件下 （一般在以流动相为水的条件下），β-内酰胺 抗生素由于分子间的氢键，静电、疏水相互 作用等可形成表观分子量较大的缔合物，在 Sephadex G 10凝胶色谱系统中的色谱行为与 高分子杂质相同，都在Kav=0处表现为单一色 谱峰，利用该特点，制定自身对照外标法。
2.2 缓冲液的离子强度对溶质的保留行 为与响应值有影响。 2.3 缓冲液的种类、pH、以及洗脱速度 对溶质的色谱行为均有影响。 3． 检测器选用UV检测器，波长一般 为UV 254nm或280nm。
4． 系统适用性试验中应进行以下试验： 4.1 分离度：照分子排阻色谱法项下规定： 分离度计算公式为： R= 高 聚 物 的 峰 高 >2.0 单体与高聚物峰间的谷高 分离度试验用溶液配置时，可加入一定 量的兰色葡聚糖 2000，使聚合物的峰面积 达到该品种限度规定的1-2倍。
5.2 个别品种由于本身结构的影响在特定的条 件下仅有少部分分子间发生缔合或缔合物本 身又不稳定时，应根据药物本身分子结构特 征改用其他可形成缔合物结构类似品种替代， 并用校正因子计算结果。 6．规定供试品溶液进样量与高分子杂质峰面 积间的相关性要求，相关系数 (r) 应不小于 0.99。
β—内酰胺类抗生素中高分子聚合物的分离分析方法研究进展
达造 血 细 胞 表面 抗 原如 造 血前 体 细胞 标 志抗 原 Ｃ ３ 、 Ｄ ４
成 熟造 血 细 胞 标 志 抗 原 Ｃ ３ 、 白 细 胞 标 志 抗 原 Ｄ８ 泛
生 明显 改 变 ， 而且 贴 壁 细胞 形 态并 未 发 现显 著 改 变 ， 显
参 考 文 献
然 Ｌ Ｄ Ｍ 更 适 合 ｈ Ｃ的培 养 和扩 增 。关 于培 养 液 ． ＭＥ ＭＳ
中血清 含 量 的选 择 也 有 不 同 的报 道 ， １０～２ ０ 在 ０ ０ ｍＬ Ｌ范 围 内 均 有 采 用 。 本 实 验 对 比 研 究 了 含 １０ ／ ０
的不 良反 应 是 速 发 型 过 敏 反 应 。 引 发 １ 内酰 胺 抗 生 ３ 一
糖 等 的结 合物 ， 外源 性 杂质 一 般来 源 于 发 酵工 艺 ； 内源
性 杂 质 系指抗 生 素 药 物 自身 聚 合 产 物 ， 合 物 可 来 自 聚
பைடு நூலகம்
生 产过 程 ， 可 在储 存 中形 成 ， 至 在用 药 时 也 可 由使 又 甚
ｍＬ Ｌ 、 ５ ｍ ／ 、 ０ Ｌ Ｌ 血 清 的 Ｌ Ｄ Ｍ 对 ／ １０ Ｌ Ｌ ２ ０ ｍ ／ － ＭＥ
ｈ Ｃ贴 壁 和增 殖 的影 响 ， 果 发现 在 １０～ ０ ／ Ｍｓ 结 ０ ２ ０ｍＬ Ｌ 范 围内血 清 含量 变 化对 ｈ Ｃ的贴 壁 和 增 殖 并 无 显 著 ＭＳ
１ 内酰胺 抗生 素 中高分 子 聚 合物 分 离 分析 的 三种 分 离 ３ 一 模 式进 行 综 述 。
阿莫西林聚合物测定原理和几点注意事项
阿莫西林聚合物测定原理和几点注意事项浙江省食品药品检验所抗生素中的高分子聚合物杂质是引发抗生素药物过敏反应的真正过敏原，因此严格控制抗生素药物中高分子聚合物的含量有着重要的意义。
近日监督抽样中发现，阿莫西林胶囊聚合物含量超限问题较严重，因此我们以阿莫西林胶囊为例，对阿莫西林高分子聚合物测定的原理和测定过程中需要注意的问题进行了研究，现总结如下：一、测定原理和其他β-内酰胺类抗生素的聚合物测定方法一样，阿莫西林胶囊采用Sephadex G-10凝胶色谱系统测定。
Sephadex G-10的排阻分子量为700d，因此除部分寡聚物外，阿莫西林胶囊聚合物在色谱过程中均不保留，即所有的高分子杂质表现为单一的色谱峰，阿莫西林主成分表现为另一色谱峰。
由于高分子聚合物的对照品难以制备，而此利用药品自身对照品在水溶剂及纯水流动相中主成分缔合物作对照，取代高分子杂质对照品对阿莫西林胶囊聚合物进行检测，较好的解决了这一难题；而在缓冲液作为溶剂及流动相的情况下，阿莫西林相对不易聚合，因而在此条件下测定样品中聚合物的含量。
二、几个注意点1、对照品。
进口药品注册标准（JX20000355）和中国药典2005年版二部采用不同的对照品，结果按照进口药品注册标准检测得聚合物含量约为按药典方法的2倍。
差别如此大的主要原因是进口药品注册标准以阿莫西林为对照品，中国药典2005年版二部选用青霉素作为对照品，两种对照品紫外响应不同，因而作为外标计算同一样品中聚合物含量所得结果也不同。
2、溶解方法。
样品溶解可采用加2％Na2CO3溶液助溶和超声溶解两种方法，两种方法所得结果基本上没有差异。
需要注意的是超声溶解时间不宜过长，超声用水不宜过热，否则容易使聚合物含量上升。
b）样品溶解至进样放置时间不宜过长。
C）阿莫西林对照溶液不稳定，在进样过程中峰面积越来越小，峰面积逐渐降低，峰宽逐渐增宽，造成连续进样的峰面积相对标准偏差较大，因此对照品溶解后要马上连续进样，有条件的要使用低温进样保温器。
β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中需注意的问题
发布日期20050927栏目化药药物评价>>化药质量控制标题β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中需注意的问题作者霍秀敏部门正文内容审评三部? 霍秀敏??? 摘要：本文主要针对β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中发现的问题，重点阐述了高分子杂质质量控制研究的思路和注意事项，目的是让广大注册申请人重视高分子杂质的质量控制研究，通过研究明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
??? 关键词：β-内酰胺类抗生素，高分子杂质，过敏反应，质量控制研究。
??? 我们知道，β-内酰胺类抗生素过敏性反应的发生率与高分子杂质的含量有关，为了避免或减少临床过敏反应，就应对β-内酰胺类抗生素中高分子杂质的含量进行研究，明确高分子杂质含量的影响因素，以确定合理的制备工艺、适宜的贮藏条件和科学的使用方法，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
??? 目前，β-内酰胺类抗生素高分子杂质质量控制研究中存在的主要问题：1、未进行研究，此种情况占一定的比例。
2、因某些β-内酰胺类抗生素在特定条件下不能完全缔合，无法采用“自身”对照外标法定量，故不再继续进行研究。
3、系统适用性试验不符合要求；例如，对照溶液与蓝色葡聚糖2000峰的保留时间不一致；对照溶液峰不能重叠或峰面积的相对标准偏差大于5.0%；分离度不符合要求等。
4、对照品制备方法错误；例如，采用在溶液状态下加热或紫外光照射的方法制备β-内酰胺类抗生素聚合物对照品。
5、质量标准中聚合物的限度较宽，无依据。
??? 因为β-内酰胺类抗生素高分子杂质的含量与制备工艺、贮藏条件和使用方法有关，故注册申请人应对研制的β-内酰胺类抗生素高分子杂质进行充分的研究，以明确高分子杂质产生的影响因素，并有效地避免产生高分子杂质的因素，降低高分子杂质的含量，减少临床过敏反应的发生，保证患者临床用药安全。
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对β－内酰胺类抗生素高分子聚合物质控现状的分析及相关问题思
考
CDE审评三部张昕成海平
【摘要】本文综述了β－内酰胺类抗生素高分子聚合物测定的国内外研究进展，介绍了聚合物测定的原理和具体方法，分析了目前在聚合物测定中存在的问题，并针对问题提出了处理建议。
【关键词】高分子聚合物、质控现状、测定方法
1、概述
抗生素是临床用量最大和较易发生不良反应的药物。
其中最常见的一类不良反应就是过敏反应。
多年来的研究已证明，在β－内酰胺类抗生素所致的速发型过敏反应中，药物分子本身只是半抗原，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反应的真正过敏原，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量有着重要的意义。
本文综述了高分子聚合物测定方法在国内外的研究进展，对实际测定过程中遇到的问题作简单的分析和探讨。
2、高分子聚合物的分类
抗生素中的高分子杂质系指药品中分子量大于药物本身的杂质总称，其分子量一般在1000～5000Da，个别可达10000Da左右。
β－内酰胺类抗生素中的高分子杂质按其来源通常被分为两类：外源性杂质和内源性杂质。
外源性杂质包括蛋白、多肽、多糖等类杂质或抗生素和蛋白、多
肽、多糖等的结合物，来源于发酵工艺，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等。
内源性杂质是指抗菌药物的自身聚合产物，聚合物既可来自生产过程，又可在储存中形成，甚至在用药时也可产生。
对于现在的生产工艺，外源性的高分子杂质已经较少产生，对内源性聚合物的控制是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点。
金少鸿等人的研究[1]表明，高分子聚合物不仅能引发IgE介导的过敏反应，而且青霉素类的抗生素还能经胃肠道吸收而引发过敏反应。
故对β－内酰胺类抗生素中的高分子聚合物进行严格的控制，可以保证临床用药的安全有效。
3、高分子聚合物的质控现状分析
3.1 对中国药典近年来收载品种的分析
为了对β-内酰胺类抗生素药物中的高分子聚合物进行有效控制，中国药典对收载的部分品种进行了聚合物质控，具体如下：表1、中国药典2005年版收载的测定高分子聚合物的相关品种
从表1可知，2005年版药典增订品种中除了头孢类外，以青霉素类的药物为主，这改变了2000年版药典中青霉素类药物无高分子聚合物检查的情况。
从分子结构上来说，青霉素类的药物其实更容易发生聚合情况，因此，在2005年版药典中增加了对青霉素类药物的高分子聚合物质量控制。
3.2对国外药典收载品种的分析
美国药典23版曾收载了头孢他啶中高聚物的含量测定，检测方法为HPLC外标法，但由于高分子杂质具有高度不均一性和不确定性，无法制备出具有固定含量的对照品等原因，目前USP 24版已不再收载。
英国药典中至今未有收载相关品种。
比较国内外药典，可以发现目前国外对于高分子聚合物的控制仍然没有明确的药典方法，这主要是由于高分子聚合物的对照品难以制备，中国药典收载的自身对照外标法定量测定β-内酰胺类抗生素中高聚物的检测方法，通过两种流动相的转换，以药品自身对照品取代高分子杂质对照品对β-内酰胺类抗生素中的高聚物进行检测，在一定程度上解决了国外无法解决的问题，在某种意义上填补了一项空白，为高分子聚合物的检测指出了一个新的方向。
4、高分子聚合物的测定原理、测定方法及问题讨论
关于高分子聚合物的测定方法，国内外已有许多报道，主要的方法是色谱法。
其分离模式有三类：（1）反相模式；（2）离子交换模式；（3）凝胶色谱模式。
由于结构不同的高分子杂质通常具有相似的生物学特性，故在药品质量控制中只需控制高分子杂质的总量，就
能达到控制致敏物质的目的。
因此，根据分子量差异进行分离的凝胶色谱模式是简便易行的分离模式。
胡昌勤等人开发了一个以葡聚糖凝胶Sephadex G-10为基础的凝胶色谱分析方法[2]，可方便地用于对各种β－内酰胺类抗生素中高分子杂质的分离和分析。
4.1 凝胶色谱分析方法的原理
在Sephadex G-10凝胶色谱系统中，由于Sephadex G-10的排阻分子量仅为700d，因此，除部分寡聚物外，β－内酰胺类抗生素中的高分子杂质在色谱过程中均不保留；即所有的高分子杂质表现为单一的色谱峰，其Kav＝0。
在特定条件下，β－内酰胺类抗生素由于分子间的氢键、静电相互作用、疏水相互作用等次级相互作用，可以形成缔合物，导致其表观分子量增大；此时在Sephadex G-10凝胶色谱系统中和高分子杂质具有相似的色谱行为，即在Kav＝0处表现为单一的色谱峰。
利用此原理，在Sephadex G-10凝胶色谱系统中，以药物自身为对照品，测定其在特定条件下缔合时的峰响应指标；再改变色谱条件，测定样品中的高分子杂质和药物分离后在Kav＝0处的峰响应指标；按外标法计算，即得药品中的高分子杂质相当于药品本身的相对含量。
4.2 测定方法
通常的凝胶色谱分离系统采用两种流动相，流动相A为pH=7.0的磷酸盐缓冲液，流动相B为纯化水或0.1％十二烷基硫酸钠；凝胶介质：Sephadex G-10；检测波长254nm；对照溶液采用自身对照品配制。
（1）系统适用性试验
用蓝色葡聚糖2000的溶液（1mg/ml）作为参比溶液，测定在流动相A、流动相B中的Kav=0的保留时间，并计算出理论板数及拖尾因子。
系统适用性试验中规定，在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。
（2）方法学验证
线性关系考察：制备系列的对照溶液，浓度范围为规定浓度的20％～200％，共制备7份样品，以测得的峰面积与溶液浓度进行线性回归，分析是否呈线性。
最低检测限与测定量（浓度）：把已知低浓度的试样测得的信号与空白样品测得的信号比较，计算出能被可靠测出的最低浓度或量，一般以信噪比3：1相应浓度确定最低检测限，以检测限×103的量或浓度作为测定量（浓度）。
F值测定的重现性考察：F值为对照溶液的浓度（mg）与测得的峰面积的比值，要求日内、日间的相对标准偏差在5％以内。
供试品溶液的浓度与聚合物测定结果的相关性考察：制备系列的供试品溶液，浓度范围为规定浓度的50％～200％，共三份样品，以测得的高聚物峰面积对溶液浓度进行线性回归，相关系数r应大于0.99。
聚合物测定结果的重现性：同批样品，重复测定6次，考察日内与日间的重现性。
4.3 实验中常见问题分析及解决方法
（1）对照溶液主峰的拖尾：在以纯水为流动相的色谱过程中，除缔合分子由于次级相互作用可导致缔合外，一些β-内酰胺类抗生素和葡聚糖凝胶间也存在一定的相互作用，因而导致缔合峰严重拖尾，因此若在流动相中加入适当的抑制剂，可改善缔合峰的拖尾。
根据胡昌勤等人的研究[2]，在流动相中加入0.5％的葡萄糖溶液或0.01mol/L的甘氨酸溶液替代纯水作为流动相可以明显改善缔合峰的拖尾现象。
（2）对照溶液主峰保留时间与蓝色葡聚糖2000峰保留时间不一致：在实际操作中，出现某些品种对照溶液主峰保留时间与蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值超过1.07，如头孢拉定，原因可能是Sephedex G-10对头孢拉定有一定吸附作用。
在使用含0.2mol/L氢氧化钠和0.5mol/L氯化钠的溶液冲洗凝胶柱过夜后，用水冲洗至中性，可改善上述保留时间不一致的状况。
（3）阿莫西林品种的对照溶液不能满足系统适用性要求：系统适用性试验项下要求对照溶液连续进样5次，其峰面积相对标准偏差不大于5.0％。
阿莫西林对照溶液在进样过程中峰面积越来越小，峰高逐渐降低，峰宽逐渐增宽，RSD一般都会超过5.0％，日间重复的RSD也不能符合要求。
把流动相B由水改为0.01％SDS溶液与0.5％葡萄糖溶液，也表现出相同的色谱行为。
推测该现象的原因与阿莫西
林分子结构有关。
可以考虑采用母核结构与阿莫西林相似的青霉素对照品来取代阿莫西林对照品，并加校正因子计算结果。
（4）青霉素V钾的高分子聚合物测定方法的不完善在中国药典2005年版收载的青霉素V钾质量标准中，以254nm为青霉素V钾的检测波长，而青霉素V钾的最大吸收波长其实在236nm，在实际测量中，基于目前国内的高分子杂质测定仪，检测波长是不可调的，固定为254nm，所以我们都统一采用254m作为青霉素V钾高分子聚合物的检测波长。
由于部分青霉素V钾原料和片剂样品中高分子聚合物的含量本来就低，检测波长又不是最大吸收波长，常常导致无法检出的情况。
如果将来生产的高分子杂质测定仪能调节检测波长，应该能改善这种情况。
5、小结
β-内酰胺类抗生素中的高分子聚合物是产生过敏反应的主要原因，控制β－内酰胺类抗生素中的高分子聚合物含量，可以保证临床用药的安全有效。
国外药典目前尚无有效控制高分子杂质的检测手段。
中国药典收载的自身对照外标法定量测定β-内酰胺类抗生素中高聚物的检测方法，通过两种流动相的转换，以药品自身对照品取代高分子杂质对照品对β-内酰胺类抗生素中的高聚物进行检测，在一定程度上解决了国外无法解决的问题，在国际上属于领先。
但由于该方法研究时间不长，与传统的HPLC等成熟的色谱测定方法仍有差距，如各品种高分子聚合物的限度确定也比较笼统，缺乏临床有效数据的
支持，在实际药品检测中也会遇到各种的具体问题，因此，为了更加有效地控制聚合物的含量，保证药品的质量，我们还有许多工作要做。
参考文献
1、金少鸿，胡昌勤．β-内酰胺抗生素过敏反应研究进展．中国新药杂志，1994；3：38
2、胡昌勤，金少鸿．自身对照外标法定量测定β-内酰胺抗生素中的高分子杂质．中国抗生素杂志，1997；22（1）：23-27。