溶血尿毒症综合征的诊治思路

作者单位:上海交通大学附属第一人民医院肾内科,上海200085E-m a i l:y w j4169@y a h o o.c o m.c n 急重症诊治思维程序溶血尿毒症综合征的诊治思路袁伟杰,郭云珊【文章编号】1005-2194(2007)22-1805-03 【中图分类号】R5 【文献标志码】A【关键词】　溶血尿毒症综合征;诊断;治疗K e y w o r d s　H e m o l y t i c u r e m i c s y n d r o m e(H U S);D i a g n o s i s;T r e a t m e n t 溶血尿毒症综合征(h e m o l y t i cu r e m i cs y n d r o m e,H U S)于1955年由G a s s e r首次报道,是以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为特征的一种综合征[1]。

以前本病尚无特殊疗法,病死率曾高达77%。

近年来,由于血浆置换等综合疗法的应用,病死率已有大幅下降。

但由于本病病因、发病机制尚不明确,且病程凶险,因此,正确诊断、早期积极治疗对于预后极为重要。

1　H U S常见的病因与分类H U S发病与感染、药物、免疫缺陷、遗传等诸多因素有关:(1)感染:目前认为最常见的是产生螺旋细胞毒素(v e r o c y t o t o x i n,V T)的大肠埃希菌E.c o l i O157:H7,该菌感染后H U S的发生率为2%～7%。

因v e r o t o x i n结构和抗原性与某些志贺杆菌外毒素Ⅰ型(S T X)极为相似,故又被称为类志贺杆菌毒素(S L T)。

肺炎双球菌产生的神经酰胺酶可降解血小板和内皮细胞表面T h o m s e n-F r i e d e r r i c h抗原上的唾液酸使该抗原暴露,与I g M结合而诱发内皮损伤和血小板聚集而致H U S。

其他尚见于伤寒、空肠弯曲菌、耶辛那菌、假结核菌属的感染及一些病毒感染如黏液病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒、E B病毒及立克次体的感染。

(2)药物:某些化疗药物如长春新碱、丝裂霉素、环孢素、阿糖胞苷、顺铂、奥沙利铂等引起的H U S已陆续见诸报道,称为“化疗相关H U S”[2]。

避孕药、可卡因、噻氯匹啶等也可引起H U S。

(3)家族遗传性:本病为常染色体隐性或显性遗传,由于编码常染色体的一种补体旁路激活途径调节蛋白H因子基因突变,造成补体C3先天性缺乏导致本病。

可发生于同一家族或同胞兄弟中,也有家族成员终身携带不发病,而同一患者反复多次发病亦有报道。

(4)其他:妊娠、器官移植、免疫缺陷、肿瘤、系统性疾病也可引起H U S。

但也有部分患者无明确诱因发病,称为特发性H U S。

通常根据有无腹泻将本病分为典型性H U S(D+H U S)和非典型性H U S(D-H U S)。

典型H U S多有血样便、水样便、腹痛等消化道前驱症状,但约20%患者并无上述症状;非典型H U S无血样腹泻,多与血管病变有关。

2　如何寻找诊断H U S的临床线索D+H U S患者前驱症状表现为胃肠炎,如发热、腹痛、呕吐及腹泻,可为血性腹泻,类似病毒性胃肠炎或溃疡性结肠炎;少数前驱症状为呼吸道感染症状,占10%～15%,前驱期持续3～12d(平均7d)。

D-H U S常有感染、药物、移植及妊娠等诱因,其中肺炎链球菌感染引起的H U S临床表现严重,可伴有呼吸窘迫、神经系统症状及昏迷等症状。

前驱期后经过数日或数周间歇期,随即急性起病,最常见的主诉是黑粪、无尿、少尿或血尿,典型的临床表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向。

患者急性期还可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等,其中高血压发生率占30%～60%,近25%患者有充血性心力衰竭及水肿,30%～50%患者肝脾肿大,30%患者有皮肤淤斑及皮下血肿,15%～30%患者有黄疸。

慢性期可出现慢性肾功能不全,神经系统损害后遗症如智力低下、肢体瘫痪、精神行为异常以及癫疒间发作等。

3　怎样借助辅助检查明确诊断在临床症状提示诊断的基础上,应行相应的实验室检查帮助确诊。

实验室检查主要包括:(1)病原学检查:对于S t x H U S的诊断尤为重要,包括粪检中直接查到大肠埃希菌O157:H17和志贺氏菌、培养出产S t x大肠埃希菌(注意:应在出现血便48h内多次留取标本)、血清学检查发现S t x 及O157内毒素抗体。

(2)血液学改变:由于急性溶血,血红蛋白下降明显,可降至30～50g/L,网织红细胞明显增高,血清胆红素增高。

周围血象的特征性改变是红细胞形态异常,表现为大小不等、嗜多染、三角形、芒刺状及红细胞碎片等。

白细胞升高可见于85%的患者。

90%病例病初即有血小板减少,平均值为75×109/L,大多在2周内恢复正常。

(3)凝血因子检查:其结果与病期关系密切。

早期·1805·中国实用内科杂志2007年11月第27卷第22期可有凝血酶原时间延长、纤维蛋白原降低、纤维蛋白降解产物增高及凝血Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ因子减少,但数天后即恢复正常。

(4)尿常规:可见不同程度的血尿、红细胞碎片,10%有肉眼血尿,严重溶血者可有血红蛋白尿。

此外,尚有程度不等的蛋白尿、白细胞及管型。

肾功能检查可见不同程度的代谢性酸中毒、高钾血症及氮质血症。

(5)其他:C o o m b s 试验阴性,溶血导致的高乳酸脱氢酶(L D H ),三酰甘油血症,低补体血症(C 3、C 4)等。

4　肾组织病理分析有助于确诊H U S典型H U S 病理特点为肾脏内广泛的肾小球血栓形成,主要有以下3种表现:(1)肾小球病变:系膜增宽、毛细血管壁增厚、内皮细胞肿胀、管腔狭窄、内皮下间隙扩大可出现双轨征,可伴有广泛毛细血管微血栓形成。

(2)肾小动脉病变:小叶间动脉血栓形成、动脉内膜水肿、肌内膜细胞增生,伴肾小球缺血性改变。

(3)肾小球及肾动脉病变同时存在。

免疫荧光检查可见I g M 、C 3及纤维素沉积在肾小球血管壁;电镜可见毛细血管内皮细胞增生、肿胀和脱落,管腔内有红细胞碎片、血小板和凝聚的纤维素。

总的说来H U S 病理表现轻重不一,通常将其肾脏组织学改变分为4型,即局灶节段性肾小球硬化、弥散性系膜增生性肾炎、弥散性肾小球硬化、微小病变型,无论以何种表现为主,多不伴有明显的细胞增生及炎细胞浸润[3]。

5　注意鉴别H U S 与血小板减少性紫癜H U S 确诊依靠实验室检查、肾脏病理并结合临床症状做出,但需要与多种疾病鉴别,其中最易与H U S 混淆的疾病是血栓性血小板减少性紫癜(T T P )。

两者的病理变化均为内皮细胞损害、微血管内血栓形成,因此不少学者将之视为同一疾病的两种不同表现,当肾脏病变突出、以急性肾衰表现为主、几乎无神经系统病变时称为H U S ;而当神经系统症状突出、血小板沉积为主、肾脏改变轻时称为T T P ,并将两者合称为血栓性微血管病(T M A )。

也有学者将病因未明的H U S 和T T P 合称为血栓性血小板减少性紫癜-溶血尿毒症综合征(T T P -H U S )[4]。

T T P 较H U S 最明显的特征是严重的血小板减少,86%T T P 患者的发病初期或急性期可发现异常的v W F 多聚体,大部分患者肾功能正常。

v WF 是凝血因子V Ⅲ的组成部分,可在内皮细胞、巨噬细胞中形成,通过二硫键形成多聚体,A D A M T S 13可调节v WF 的黏附功能,阻止其聚集;当A D A M T S 13活性缺乏时,血液中将出现异常巨大的多聚v W F ,激活并使之贴壁于受损内皮处,从而导致血小板血栓形成。

T T P 患者金属蛋白酶A D -A M T S 13活性常大大降低甚至接近零,从而导致微血管栓塞,血小板聚集;而典型H U S 患者体内v WF 功能基本正常。

因此,v W F 裂解金属蛋白酶A D A M T S 13活性测定有助于鉴别H U S 和T T P ,H U S 患者多大于50%,而T T P 患者常小于5%。

值得一提的是,尽管T T P 和H U S 通常被认为是两种不同的疾病,但两者在治疗上基本相同。

6　H U S 治疗应遵循的原则目前H U S 的治疗主要包括血浆置换、透析、降压、改善微循环及应用免疫抑制剂、抗凝解聚、抗感染、纠正水及电解质紊乱等,但很多治疗尚存争议。

由于H U S 病情危重,原则上主张以血浆置换为主的综合治疗,但不同病因引起的H U S 的治疗并不完全一致。

7　血浆置换治疗H U S血浆置换:血浆置换由于可清除患者循环中潜在的毒性物质,因此较血浆输入疗效更佳,尤其重症H U S 、伴有神经系统症状或存在心肾功能不全时,应首选血浆置换。

文献报道,血浆置换使H U S 的病死率从超过90%下降至10%～30%,因此,血浆置换治疗H U S 的有效性已得到公认,但该治疗方式的适应人群仍存在争议[5]。

目前,普遍的观点认为D+H U S 不必进行血浆置换治疗,而对于D -H U S 血浆置换治疗通常反应良好,并能改善远期肾功能损害程度;对于家族性H U S ,血浆置换是H U S 治疗的基础;药物引起的H U S ,停药后多可恢复,必要时可短期应用血浆置换疗法;妊娠H U S 分娩后可恢复,如有24～48h 内无法恢复的证据,可行血浆置换,早期妊娠和产后H U S 一般主张进行血浆置换。

血浆置换治疗应当在临床症状出现24h 内开始,尤其当患者出现肾脏、心脏损伤和昏迷时,治疗延迟会导致治疗失败。

标准血浆置换量为40m L /(k g ·d ),强化治疗需要增加置换量,对于部分顽固病例可给予每次65～140m L /k g ,连续3d 冲击置换。

血浆输入首日推荐剂量为40m L /k g ,此后10～20m L /(k g ·d )。

对于血浆置换的疗程目前尚未达成一致。

有学者认为,血浆置换的最佳持续时间应为血小板减少和神经系统症状缓解、血红蛋白稳定、血清乳酸脱氢酶正常后1～2周内逐渐减少置换量直至停止[6]。

美国血库协会(A A B B )推荐每日进行血浆置换,直至血小板计数达到150×109/L 以上2～3d 方可考虑停止。

血浆置换治疗的注意事项:对于肺炎链球菌感染引起的H U S ,因为成人血清中含有针对T h o r n s e n -F r i e d e n r e i c h 抗原的抗体可能会加重病情,故禁忌行血浆治疗。

另外,需要注意的是输注血小板可加重血小板聚集和微血管血栓,故H U S 治疗中一般禁止输注血小板悬液。