TERT启动子突变在尿路上皮癌中的研究进展

㊀㊀作者单位:100000北京医院手术麻醉科国家老年医学中心(李俊峰);中国医学科学院北京协和医院泌尿外科(张学斌㊁纪志刚)通信作者:纪志刚,E-m a i l:J z g1129@m e d m a i l.c o m.c n ㊃综述㊃T E R T启动子突变在尿路上皮癌中的研究进展李俊峰㊀张学斌㊀纪志刚d o i:10.3870/j.i s s n.1674-4624.2019.01.016ʌ摘要ɔ㊀尿路上皮癌是泌尿外科最常见的实体肿瘤㊂诸多研究表明多种肿瘤中存在T E R T启动子突变,且在尿路上皮癌中T E R T启动子突变率较高,其相关研究已成为近年来的研究热点㊂本文将对T E R T启动子在尿路上皮癌诊断㊁病理分型及预后方面的研究进展做一综述㊂ʌ关键词ɔ㊀T E R T启动子;㊀尿路上皮癌;㊀膀胱肿瘤㊀㊀尿路上皮癌(u r o t h e l i a l c e l l c a r c i n o m a,U C C)是泌尿外科最常见的实体恶性肿瘤,具有多中心㊁多发㊁复发的特点㊂端粒酶逆转录酶(t e l o m e r a s er e v e r s et r a n s c r i p t a s e,T E R T)启动子属于基因非编码区域,2013年首次发现在黑色素瘤家系中存在T E R T启动子突变[1-2],其后研究还发现在胶质母细胞瘤㊁肝细胞癌㊁髓母细胞瘤以及尿路上皮肿瘤中也存在T E R T启动子突变[3]㊂目前,U C C的发病机制尚未完全阐明,近年来的研究表明T E R T启动子突变与尿路上皮肿瘤的诊断㊁病理分型及预后有关,本文就其相关研究进展做一综述㊂一㊁T E R T启动子概述人类基因组按功能分为编码基因和非编码基因,D N A 元件百科全书(E n c y c l o p e d i ao fD N A E l e m e n t s,E N C O D E)项目估计80%的人类非编码D N A具有或多或少的生物功能[4],而并非认知的 垃圾 D N A(j u n k D N A)或乘客突变(p a s s e n g e rm u t a t i o n)[5],非编码区突变已证实很常见[6],突变位点常位于调节元件[7-8],包括启动子㊁增强子及沉默子等区域,但作用机制不清楚㊂T E R T基因位于5p15.33染色体区域,T E R T在机体中的作用机制如下:端粒酶位于染色体的末端,本质是一种R N A依赖的D N A聚合酶,是由R N A和蛋白质构成的核糖二聚体,生物活性主要由T E R T和端粒酶R N A模板完成,其中T E R T是端粒酶的活性组分及限速步骤[9],在细胞增殖中起到至关重要的作用;没有端粒酶作用,随着细胞的分裂以及端粒的逐渐缩短,极大增加了复制的敏感度及基因的不稳定性,最终导致细胞寿命降低和细胞凋亡[10-11];相反,在干细胞以及已经发现的不同肿瘤中端粒酶处于高表达水平,从而致使细胞具有无限增殖能力[12]㊂2013年T E R T启动子突变首次发现于黑色素瘤家系中[1-2],突变率约为70%,随后研究表明其突变还存在于胶质母细胞瘤㊁肝细胞癌㊁髓母细胞瘤及尿路上皮肿瘤,突变率分别为83.9%㊁31.4%㊁33.3%和64.4%[3]㊂结合上述肿瘤具有组织更新率低的特点,推测T E R T启动子突变可能发生在肿瘤初始形成阶段,其具体机制有待进一步研究㊂二㊁T E R T启动子在U C C中的突变情况不同学者的研究均表明T E R T启动子突变常见位点是-124b p G>A和-146b p G>A[3,13-27]㊂膀胱癌中,西方人群T E R T启动子突变率为55%~89%[15-24,27],我国人群为47.8%~61.7%[3,11,26,28-29],其中北京协和医院的研究为52%[9];在上尿路尿路上皮肿瘤中,我国肾盂癌T E R T启动子突变率为43%~63.7%[3,25,28-30],输尿管癌为11%~ 19%[29],此外几篇文献中上尿路尿路上皮癌中T E R T启动子整体突变率为43%(38/91)[29]㊁76.9%(40/52)[3],国外肾盂癌T E R T启动子突变率为47.3%[31]㊂以上数据表明不同人种T E R T启动子突变率存在较大差异,同一人种不同研究机构的结果也不相近㊂1.T E R T启动子与U C C诊断:H u r s t等[19]的研究纳入53例病例,其中51例膀胱U C C组织和尿液中同时出现T E R T启动子突变,推测检测尿液中T E R T突变情况可能作为膀胱癌筛查指标㊂G i e d l等[17]进行了不同年龄组膀胱U C C T E R T启动子研究,发现总体突变率为70.3%(189/269),其中年龄ɤ45岁组突变率为57.6%,年龄>45岁组突变率为84.8%;进一步将年龄ɤ45岁组按照中位年龄39岁分为两组,突变率分别为46.3%(<39岁,31/67)和67.5%(39~45岁,52/77);可推测<39岁的患者T E R T启动子突变率低,可能与年轻人不同肿瘤致病机制有关㊂A l l o r y等[13]仅使用T E R T启动子突变诊断膀胱U C C,首诊组和复发组的诊断灵敏度分别为62%㊁42%;血尿无瘤组和无复发组的特异度分别为90%㊁73%㊂而W a n g等[26]研究的诊断灵敏度明显增加,在42例存在T E R T启动子突变的患者中,联合m R N A表达结果,诊断灵敏度高达98%㊂以上说明,T E R T启动子突变可能作为U C C诊断的指标,联合其他指标可明显提高诊断灵敏度和特异度㊂2.T E R T启动子突变与尿路肿瘤病理类型:上尿路肿瘤方面,W o b k e r等[32]共纳入4例良性息肉状内翻生长样上尿路尿路上皮瘤石蜡包埋组织样本,其突变率为100%,位点为228G>A㊂W a n g等[30]纳入17例上尿路肉瘤样尿路上皮癌组织标本,其突变率为35%(6/17),位点为228C>T,且T E R T突变组预后较差㊂W a n g等[25]研究发现,尿液中T E R T启动子突变可提示膀胱癌,还包括上尿路尿路上皮癌和肾细胞癌,肾盂癌突变率为60%(3/5),输尿管癌突变率为11%(1/9),肾透明细胞癌突变率为9.3%(9/96),肾嫌色细胞癌突变率为13%(1/8);上尿路尿路上皮癌4例突变患者术前尿液中,突变率为25%(1/4)㊂以上说明,T E R T启动子㊃16㊃现代泌尿生殖肿瘤杂志2019年2月第11卷第1期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l,F e b r u a r y2019,V o l11,N o.1突变可能作为上尿路肿瘤不同病理组织类型的评判指标㊂膀胱肿瘤方面,V a i l等[33]纳入25例腺样良性疾病㊁29例尿路上皮癌腺样分化㊁10例原发性腺瘤㊁10例转移性腺癌,以T E R T启动子突变区别膀胱腺样疾病种类,结果表明72.4%的尿路上皮癌腺样分化存在突变,其余组织类型均未见突变,推测T E R T启动子突变可能将尿路上皮癌腺样分化从膀胱腺样疾病区分,且尿路上皮癌腺样分化和原发性腺瘤有不同的组织来源和致病机制㊂C o w a n等[15]研究14例膀胱腺癌包埋组织样本,其中肠型和非肠型各一半,总体突变率为28.5%(4/14),其中57%的非肠型发生T E R T启动子突变,肠型中未见突变存在;表明同U C C类似,T E R T启动子在膀胱腺癌中突变率也较高㊂C h e n g等[14]纳入4种膀胱疾病类型,包括膀胱内翻性乳头状瘤㊁膀胱内生长式尿路上皮癌㊁寻常膀胱尿路上皮癌和腺性膀胱炎,突变率分别为15%(4/26)㊁58%(15/26)㊁63%(45/71)和0%(0/25),进一步研究发现内翻性乳头状瘤组,女性T E R T启动子突变率高于男性;U C C组中,突变与年龄㊁性别㊁组织分级以及病理分期无关;15%的内翻性乳头状瘤存在突变,推测其肿瘤形成过程与U C C形成过程可能有重叠机制㊂Z h e n g等[34]纳入12例膀胱小细胞癌石蜡包埋组织样本,突变率为100%,而前列腺小细胞癌㊁肺部小细胞癌㊁宫颈等其他部位小细胞癌和正常组织对照组中均未见突变㊂下述两位学者分别研究两种U C C组织学变异型的T E R T启动子表达情况,C h e n g 等[35]研究不同部位鳞状细胞癌T E R T启动子突变情况,结果表明皮肤鳞状细胞癌和尿路上皮癌鳞状分化组(10例)突变率为70%,头颈部鳞状细胞癌组突变率为16.67%,肺部和宫颈部鳞状细胞癌突变率为0%,说明T E R T启动子突变可能作为区别发生在皮肤㊁尿路上皮和肺部的鳞状细胞癌的一种很好指标㊂尿路上皮癌巢状变异型可与良性膀胱疾病共存,例如:腺性膀胱炎㊁囊性膀胱炎㊁肾源性腺瘤等,如未及时发现,会影响确诊时间和治疗,Z h o n g等[36]纳入20例巢状变异型㊁10例大型巢状变异型㊁3例囊性膀胱炎㊁3例腺性膀胱炎㊁3例肾源性腺瘤进行研究,结果显示巢状变异型中突变17例,大型巢状变异型突变7例,其他良性病变未见突变,推测T E R T启动子突变可能用于区别巢状变异型与良性病变㊂以上表明,T E R T启动子亦可能作为膀胱肿瘤不同病理组织类型的评判指标㊂3.T E R T启动子突变与U C C预后:T E R T启动子突变不仅能作为U C C诊断的指标,对预后随访以及治疗效果评估也有一定的作用,但各研究的结论存在矛盾㊂C r i t e l l i等[16]的研究表明,非肌层浸润性肿瘤中T E R T 启动子突变预示着肿瘤有高风险㊁高级别及更容易发展成肌层浸润性癌,T E R T启动子联合F G F R3突变与复发次数有关(O R:4.54,95%C I:1.23~16.79,P=0.02),且能很好地预测肿瘤复发情况,其准确度为0.80(95%C I:0.71~ 0.89)㊂W u等[28]同样发现T E R T启动子突变在肿瘤分级高㊁侵袭力强的老年患者中突变率更高,生存时间更短㊂相反,W a n g等[25]发现T E R T启动子突变与年龄㊁性别㊁肿瘤大小㊁肿瘤数目㊁分级㊁病理分期均无显著相关性㊂K u r t i s 等[21]也发现T E R T启动子突变与肿瘤部位㊁分级㊁侵袭力无关㊂此外,K i n d e等[20]对14例术前存在组织和尿液突变的患者进行肿瘤随访,通过检测术后尿液T E R T启动子突变情况探索突变与肿瘤复发的关系,发现在8例复发的患者中7例存在突变(87.5%),而6例无复发的患者未见突变发生㊂以下两项研究以常见基因等位点r s2853669多态性进行分组,发现不同组的预后生存存在差异㊂H o s e n等[18]的研究表明T E R T突变的患者具有更短的端粒长度(0.64v s 0.85),具有常见基因等位点r s2853669多态性的T E R T启动子的亚组患者,其总生存率更低(O R:2.15,95%C I:1.00 ~4.61),T a G1+T a G2组患者复发率更高(O R:3.68,95% C I:1.12~12.05);R a c h a k o n d a等[24]研究表明在T E R T启动子突变患者中,缺少基因等位点r s2853669多态性组存活率更低(H R:2.19,95%C I:1.02~4.70;H R:0.42,95% C I:0.18~1.01),对T i s㊁T a㊁和T1分期的患者,缺少基因等位点r s2853669多态性组和疾病复发相关(H R:1.85,95% C I:1.11~3.08)㊂以上说明利用基因等位点r s2853669多态性对T E R T启动子突变患者进行分组,可能可以作为预后评判的独立指标㊂4.T E R T启动子突变研究水平进展:近些年,关于U C C T E R T启动子的研究水平不断进步㊂L i等[37]从细胞水平研究了T E R T启动子突变,发现膀胱肿瘤干细胞(b l a d d e r c a n c-e r s t e mc e l l s,B C S C s)普遍存在T E R T启动子突变,而对应的正常膀胱干细胞(n o r m a l b l a d d e r s t e mc e l l s,N B B C s)不存在突变,但可通过进一步诱导N B B C s细胞发生C228T的突变,高表达T E R T基因,从而转化成B C S C s,可推测T E R T 启动子突变是N B B C s向B C S C s转化的守门者㊂X i等[38]从实验技术上为T E R T启动子提供更大的科研空间,研制出两步C R I S P R-C a s9基因组编辑策略,可在人类细胞系内的内源性T E R T基因座上引入精确的修饰,为研究端粒酶生物学提供了有用的工具,并提出了一种低定向效率编辑基因座的通用方法,可对低含量的蛋白进行纯化和可视化㊂三㊁研究展望虽然关于U C C T E R T启动子突变的研究逐年增多,也取得了一定的进展突破,但仍存在诸多问题:①研究的样本量小,前瞻性实验少;②实验样本来源冗杂;③D N A提取测量标准化不统一;④纳入患者收集临床标本时是否合并其他可能导致T E R T启动子突变的疾病,对检测结果产生影响;⑤未建立标本动物模型㊂所以,仍需大样本㊁多中心㊁前瞻性的临床试验,来探究如何更好地将T E R T启动子突变应用于U C C的早期筛查及诊断㊁基因靶向治疗和预后评估中㊂参㊀考㊀文㊀献[1]㊀H o r nS,F i g lA,R a c h a k o n d a P S,e t a l.T E R T p r o m o t e rm u-t a t i o n s i n f a m i l i a l a n ds p o r a d i cm e l a n o m a[J].S c i e n c e,2013,339(6122):959-961.[2]㊀H u a n g F W,H o d i sE,X uM J,e t a l.H i g h l y r e c u r r e n tT E R Tp r o m 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T m R N Ab u t n o tF G F R3m u t a t i o n s a r e u r i n a r y b i o m a r-k e r s i n H a n C h i n e s e p a t i e n t s w i t hu r o t h e l i a lb l a d d e rc a n c e r[J].O n c o l o g i s t,2015,20(3):263-269.[27]㊀W a r dD G,B a x t e rL,G o r d o nN S,e t a l.M u l t i p l e xP C Ra n dN e x tG e n e r a t i o nS e q u e n c i n g f o r t h eN o n-I n v a s i v eD e t e c t i o n o fB l a d d e rC a n c e r[J].P L o SO n e,2016,11(2):e0149756.[28]㊀W uS,H u a n g P,L iC,e ta l.T e l o m e r a s er e v e r s et r a n s c r i-p t a s e g e n e p r o m o t e rm u t a t i o n s h e l p d i s c e r n t h e o r i g i no f u r o-g e n i t a l t u m o r s:a g e n o m i c a n dm o l e c u l a r s t u d y[J].E u rU r o l,2014,65(2):274-277.[29]㊀Y u a nX,L i uC,W a n g K,e t a l.T h e g e n e t i cd i f f e r e n c eb e-t w e e n W e s t e r na n dC h i n e s eu r o t h e l i a l c e l l c a r c i n o m a s:i n f r e-q u e n tF G F R3m u t a t i o n i nH a nC h i n e s e p a t i e n t 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a n-s c r i p t a s e p r o m o t e rm u t a t i o n s i n g l a n d u l a r l e s i o n s o f t h e u r i n a-r y b l a d d e r[J].A n nD i a g nP a t h o l,2015,19(5):301-305.[34]㊀Z h e n g X,Z h u g eJ,B e z e r r aS M,e ta l.H i g hf r e q u e n c y o fT E R T p r o m o t e rm u t a t i o n i n s m a l l c e l l c a r c i n o m ao f b l a d d e r,b u t n o t i n s m a l lc e l l c a r c i n o m a o f o t h e r o r i g i n s[J].JH e m a t o lO n c o l,2014,7:47.[35]㊀C h e n g K A,K u r t i sB,B a b a y e v aS,e ta l.H e t e r o g e n e i t y o fT E R T p r o m o t e r m u t a t i o n ss t a t u s i ns q u a m o u sc e l lc a r c i n o-m a so fd i f f e r e n ta n a t o m i c a ls i t e s[J].A n n D i a g n P a t h o l, 2015,19(3):146-148.[36]㊀Z h o n g M,T i a n W,Z h u g e J,e t a l.D i s t i n g u i s h i n g n e s t e dv a-r i a n t s o f u r o t h e l i a lc a r c i n o m a f r o m b e n i g n m i m i c k e r s b yT E R T p r o m o t e rm u t a t i o n[J].A m JS u r g P a t h o 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体检发现膀胱占位10d就诊我院㊂平素无尿频㊁尿急㊁尿痛,无肉眼血尿,无尿失禁㊁排尿困难,无脓尿,无腹痛㊁腰痛等临床表现㊂既往史:无高血压病史,无糖尿病㊁冠心病等病史,无药物过敏史,无家族遗传病史㊂有吸烟史26年,吸烟指数520,已戒烟15年㊂1985年曾于外院行膀胱切开取石术㊂入院完善相关检查:血常规㊁常规生化㊁凝血四项㊁心电图和心脏彩超等检查均未见明显异常㊂泌尿系C T 平扫+增强提示膀胱左侧壁菜花状软组织密度影,突向腔内,最大截面约3.9c mˑ2.9c m ,增强扫描呈中度不均匀强化,考虑恶性肿瘤可能(图1)㊂胸部C T 提示右肺中㊁下叶及左肺上叶微小结节㊂膀胱镜检见膀胱左侧壁临近左输尿管口(距离0.5c m )有一大小约3.5c mˑ3.0c m 球形肿物,表面血管丰富,基底宽约2c m ,左输尿管口可见,喷尿正常,未见血尿㊂于2018年7月23日在全麻下行T U R B T+膀胱镜下随机活检,术后病理(按照2004版WHO 膀胱肿瘤组织学分类):(膀胱肿物)伴有恶性血管球瘤样特征的肉瘤样癌,浸润固有层,部分区域见坏死㊂未见肌层浸润㊂周围黏膜腺性膀胱炎改变伴尿路上皮原位癌㊂(切缘)纤维结缔组织,未见癌累及㊂(基底)平滑肌组织,未见癌累及㊂随机活检:(膀胱左侧壁)见高级别尿路上皮原位癌㊂(膀胱右侧壁)见高级别尿路上皮原位癌㊂(膀胱顶壁)黏膜慢性炎,大部分上皮脱落㊂(膀胱底壁)高级别非浸润性乳头状尿路上皮癌,伴内翻性生长(图2)㊂A :C T 平扫;B :C T 增强图1㊀泌尿系C T 提示膀胱左侧壁实性占位,增强扫描呈中度不均匀强化图2㊀术后病理图(H E 染色,ˑ100)㊀㊀初步诊断:1.膀胱恶性肿瘤①肉瘤样癌(具有恶性血管球瘤样特征)(p T 1N x M x );②高级别尿路上皮原位癌(p T i s N x M x );2.双肺占位性病变;3.膀胱结石(膀胱切开取石术后)㊂征询情况:该患者T U R B T 术后病理提示伴有恶性血管球瘤样特征的肉瘤样癌浸润固有层,周围黏膜腺性膀胱炎改变伴尿路上皮原位癌㊂虽然切缘未见肿瘤残留,但是四点随机活检中有两点可见高级别尿路上皮原位癌,一点见高级别非浸润性乳头状尿路上皮癌,建议患者下一步行全膀胱根治性切除手术,但是患者及家属拒绝行全膀胱根治性切除,因此对该患者的下一步诊疗方案存在争议,现征询该患者的下一步诊疗方案㊂(收稿日期:2018-09-06)(本文编辑:徐汉玲)㊃46㊃现代泌尿生殖肿瘤杂志2019年2月第11卷第1期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l ,F e b r u a r y 2019,V o l 11,N o .1。