瞬时受体电位通道与神经系统疾病的研究进展

ＰＣ３ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ：ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏ－ ｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏａｃｉ Ｌｅｔｔ，２００４，３６５（２）：１３７—１４２． ［４］Ｃｌａｐｈａｒｎ ＤＥ，Ｊｕｌｉｕｓ Ｄ，Ｍｏｎｔｅｌｌ Ｃ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ— ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｔｒａｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｒｅｖ，２００５。５７（４）：４２７—４５０． ［５］Ｈｉｒｓｃｈｌｅｒ·Ｌａｓｚｋｉｅｗｉｅｚ Ｉ，Ｔｏｎｇ Ｑ，Ｃｏｎｒａｄ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＴＲＰＣ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ＴＲＰＣ６［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００９， ２８４（７）：４５６７—４５８１． ［６］Ｘｉ Ｑ，Ａｄｅｂｉｙｉ Ａ，Ｚｈａｃ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＩＰ３ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ“ａ ＩＰ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ‘’ｍｅｄｉａｔｅｄ ＴＲＰＣ３ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ· ｌｙ ｏｆ ｓａｒｅｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｅｕｌｕｍ Ｃａ２＋ｒｅｌｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｉｔｅ Ｒｅｓ，２００８，１０２ （９）：１１１８一ｉ１２６． ［７］Ｒｏｓｋｅｒ Ｃ，Ｇｒａｚｉａｎｉ Ａ，Ｌｕｋａｓ Ｍ。ｅｔ ａ１．Ｃａ２＋ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＴＲＰＣ３ ｉｎ－ ｖｏｌｖｅｓ Ｎａ＋ｅｎｔｒｙａｎｄｌｏｃａｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇｔｏｔｈｅＮａ＋／Ｃａ２ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ［Ｊ］． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００４。２７９（１４）：ｉ３６９６—１３７０４．
万方数据
·１８４·
阻塞性脑缺血（ＭＣＡ０）模型上，观察到ＴＲＰＣＡ ｍＲＮＡ在纹状 体、海马中有强表达，而在皮层中有弱表达。缺血组同侧纹 状体ＴＲＰＣＡ ｍＲＮＡ表达与对照组相比显著增加，提示可能与 急性期脑损伤有一定关系归Ｊ。ＴＲＰＣ５主要分布于脑、肺、睾 丸和胎盘，可能参与生长锥的形成和脑的发育。ＴＲＰＣ６分布 于肺、心脏、脑和肌肉，可能参与血管收缩和血小板聚集。 ＴＲＰＣ７分布于心脏、肺、眼、脑、脾脏和睾丸，现在对其参与的 功能还不太了解¨…。
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＴＲＰ；ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｅ；ｃａｔｉｏｎ
瞬时受体电位通道（ＴＲＰ）是位于细胞膜Ｅ的一类重要 的非选择性阳离子通道超家族【ｌｊ。能通过的离子主要是钠离 子、钙离子和镁离子，分为：ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲ— ＰＰ和ＴＲＰＭＬ ６个亚家族。其中ＴＲＰＣ通道在哺乳动物的中 枢神经系统中有很高的表达旧ｊ，主要参与细胞膜受体激活磷 脂酶Ｃ所介导的钙离子进入，参与了帕金森病等中枢神经系 统疾病的发病过程。 １ ＴＲＰＣ通道的结构、分型和调节ＴＲＰＣ通道具有疏水的 ６次跨膜结构，以及位于胞内的氮（Ｎ）末端和碳（Ｃ）末端。 ＴＲＰ通道的Ｓ５与ｓ６之间片段内嵌构成孔道。Ｓ４片段却缺 乏通常正电荷氨基酸残基，因此ＴＲＰＣ通道是非电压依赖性 的。ＴＲＰＣ家族包括ＴＲＰＣＩ一７共７个亚型，分为四个亚群： ＴＲＰＣＩ、ＴＲＰＣ２、ＴＲＰＣ４／５、ＴＲＰＣ３／６／７，其中ＴＲＰＣ２只表达于 大鼠和小鼠，在人类是伪基因，其余在人类中枢神经系统中 均有表达，其中ＴＲＰＣ３主要表达于少突胶质细胞的膜相结 构＂Ｊ。Ｇ蛋白偶联的受体ＧＰＣＲｓ，或受体酪氨酸激酶 （ＴＲＫｓ）分别通过激活磷脂酶ＰＬＣｌ３和ＰＬＣ’／来继发激活 ＴＲＰ通道。ＰＬＣ水解４，５二磷酸磷脂肌醇（ＰＩＰ２），生成肌醇 三磷酸（ＩＰ，）和二酰甘油（ＤＡＧ），ＩＰ３水平的升高，使得细胞 内钙库释放，细胞内钙库清空可开放ＴＲＰＣ通道Ｌ４ Ｊ，此外ＴＲ． ＰＣＩ可能被机械牵张激活，Ｈｉｒｓｃｈｌｅｒ—Ｌａｓｚｋｉｅｗｉｃｚ等”１发现 ＴＲＰＣ６通过促红细胞生成素激活ＴＲＰＣ３。 ２ ＴＲＰＣ通道的功能 Ｇ蛋白偶联受体或ＴＲＫｓ通过激活 磷脂酶Ｃ继而激活ＴＲＰＣ通道亚家族。磷脂酶Ｃ激活后水
ＴＲＰＣ亚家族不同成员分布很广，通道激活后发挥多种 不同的功能。ＴＲＰＣＩ在脑、心脏、肾脏、肺、骨骼肌、前列腺、 皮肤、睾丸和卵巢都检测到其高水平表达。作为最早被发现 的哺乳动物ＴＲＰ通道，ＴＲＰＣ！公认的功能是参与受体介导 的、钙依赖的平滑肌及腺体的分泌和收缩功能。ＴＲＰＣ２在人 类是伪基因，在小鼠可能作为信息素感受体（信息素是同类 种群个体之间用于相互交流、产生特定行为的必备化学物 质，属于两大多基因族：Ｖｌｒ和Ｖ２ｒ，在啮齿类动物中已发现 其受体）以及参与精子顶体反应。ＴＲＰＣ３主要分布于脑、胎 盘、心脏、骨骼肌和平滑肌。参与的功能包括脑源性神经生长 因子（ＢＤＮＦ）介导的神经分化、血管收缩、气道调节和抗原刺 激引起的淋巴细胞免疫反应。最近还有报道ＴＲＰＣ３和体内 另一种重要的钙调节器，钠钙交换体（ＮＣＸ）偶联，钠离子通 过ＴＲＰＣ３通道进入细胞内，激活ＮＣＸ的反向转运，从而增加 胞内钙离子浓度¨Ｊ Ｊ。ＴＲＰＣ４分布于脑、睾丸、胎盘、肾上腺 和内皮细胞，参与血管收缩、微血管渗透以及外侧膝状体谷 氨酸（ＧＡＢＡ）能神经的输入。ＴＲＰＣ４基因敲除小鼠呈现出 主动脉内皮细胞的钙内流消失，一氧化氮（ＮＯ）合成受损，以 及血管舒张功能减退。有研究者在建立的大鼠大脑中动脉
４２６（６９６６）：５１７—５２４． ［２］Ｍｏｎｔｅｌｌ Ｃ．Ｔｈｅ １＇ＲＰ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ ＳＴＫＥ，
２００５（２７２），ｒｅ３． ［３］Ｆｕｓｃｏ ＦＲ，Ｍａｒｔｏｍｎａ Ａ，Ｇｉａｍｐａ ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆＴＲ．
收稿日期：２００９—０６—０５；修回日期：２００９—１０—１２
解ＰＩＰ２生成ＩＰ３和ＤＡＧ，细胞内Ｉ＾水平的升高使得ＩＢ敏 感的钙库释放，而细胞内钙库清空可激活ＴＲＰＣ亚家族通 道，从而使得钙离子再次流入细胞内，填充钙库旧Ｊ，ＴＲＰＣ亚 家族通道此时起着钙库操纵的通道（ＳＯＣ）的作用；也有研 究报道ＴＲＰＣ通道并非ＳＯＣ，而是直接由ＤＡＧ及其代谢物 激活，称之为受体操纵的通道（ＲＯＣ）。但可以确定的是这些 ＴＲＰＣ通道都是由ＰＬＣ介导的通路所激活，使得钙离子内流。
综上所述，ＴＲＰＣ通道是一类重要的非选择性阳离子通 道超家族，具有多种功能。而帕金森病、颅脑损伤、癫痫、脑 积水等多种中枢神经系统疾病都与钙离子和铁离子通道有 密切关系。随着研究的深入，ＴＲＰＣ通道的更多功能会被认 识，可能会发现更多神经系统疾病的发生与其有关。
参考文献： ［１］Ｃｌａｐｈａｍ ＤＥ．ＴＲＰ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｌｅｌｌｆｌＯｌ－Ｂ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００３，
关键词：瞬时受体电位通道；中枢神经；阳离子 中图分类号：Ｒ ３２９ 文献标识码：Ａ
ＴＲＰ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ
ＣＨＥＮ ｊｉｎｇ—ｙｕ。ＭＥＮＧ Ｈｕｉ．ＦＥＮＧ Ｈｕａ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）
３ ＴＲＰＣ通道在中枢神经系统疾病中的研究现状 ３．１ ＴＲＰＣ与神经元保护 ＭｏｎｔｅＵ等¨ｕ首先发现ＴＲＰＣ３ 在大鼠的脑桥神经元中有表达，并且可以被一个重要的神经 生长因子——ＢＤＮＦ激活，引起内向的电流，提示ＴＲＰＣ和神 经生长因子的上下游关系。此后Ｌｉ等【１２Ｊ发现ＴＲＰＣ通道介 导了ＢＤＮＦ引起的小脑颗粒细胞轴突导向的作用，提示ＴＲ－ Ｐｃ参与了神经元发育和可塑性的过程。ＢＤＮＦ等神经生长 因子可以激活ＴＲＰＣ通道，它们的作用十分广泛，不仅参与 了中枢神经系统的发育，而且对于维持神经元的正常存活也 起到至关重要的作用。Ｊｉａ等¨副使用ＢＤＮＦ受体ＴｒｋＢ的阻 断剂Ｋ２５２ａ可以抑制这种保护作用。而ＴＲＰＣ通道的阻断 剂ＳＫＦ９６３６５，可以非常明显地削弱ＢＤＮＦ的保护作用。
３．２ ＴＲＰＣ与神经元凋亡 目前关于ＴＲＰＣ和细胞凋亡的 关系的研究存在争议。Ｂｏｌｌｉｍｕｎｔｈａ等¨引发现在人神经母细 胞瘤细胞ＳＨ—ＳＹ５Ｙ中激活或过表达ＴＲＰＣＩ可减轻ＭＰＰ＋ 诱导的细胞凋亡，Ｍａｒａｓａ等Ⅲ’发现在小肠内皮细胞中ＴＲ· ＰＣＩ介导的钙离子内流抑制ＮＦ．ｘＢ的激活诱导细胞凋亡。 Ｓｈａｎ等陋¨发现在心肌细胞中，ＴＲＰＣ３的过表达可诱导心肌 细胞的凋亡。尽管上述研究结论不一致，但已证实的是细胞 内钙离子浓度与细胞损伤密切相关，ＴＲＰＣ可导致细胞内钙 离子浓度的变化旧ｊ。如果钙离子浓度增高，将会启动细胞 凋亡机制旧Ｊ。已有研究证实ＴＲＰｃ通道阻断剂可显著减轻 体外培养的海马神经元的凋亡；也有研究以ＭＰＰ＋为工具 药，建立多巴胺能神经元细胞系细胞（ＭＮ９Ｄ细胞）损伤模 型，证实ＴＲＰＣ３可拮抗ＭＰＰ＋对细胞的毒性损伤，提示作为 钙通道的ＴＢＰＣ３的下调可能参与了某些退行性疾病如帕金 森的病理生理变化。
此外，Ｍｗａｎｊｅｗｅ等Ⅲ１研究发现铁离子通过ＴＲＰＣ６进入 具有神经表型的ＰＣＩ２细胞内，出现细胞内铁离子聚集。Ｈｅ 等Ⅲｏ发现给脑室内注射铁离子后星型胶质细胞自嗜增加， 而给予铁离子螯合剂去铁敏治疗后ＬＣ３－ＩＩ和组织蛋白Ｄ表 达下降；新近又有研究发现通过脑室内注射铁离子可以引 起慢性脑积水的发生ｍＪ。
钙离子对神经元的存活和凋亡非常重要，谷氨酸细胞毒 性及细胞内钙超载假说是目前较为公认脑损伤后引起神经 元死亡的重要机制。具有谷氨酸受体的神经元，对脑损伤的 刺激特别敏感，谷氨酸受体激活通过细胞膜配体门控性和电 压依从性离子通道，促进钙离子内流导致神经元损伤和死 亡，细胞内钙离子的增加可诱导蛋白激酶的过分激活及自由 基的形成增加，继而损伤神经元。阻止细胞内钙的增加以及 减少自由基的生成，都能保护神经元抵御损伤。Ｈｕａｎｇ等¨４１ 证明了ＴＲＰＣ３和ＴＲＰＣ６对于ＢＤＮＦ引起的小脑颗粒细胞轴 突生长锥中的钙信号增加是非常重要的，细胞中控制存活的 蛋白一般存在于胞体中，ＢＤＮＦ可以在培养的小脑颗粒细胞 胞体上引起显著的钙离子浓度增加，而ＴＲＰＣ３和ＴＲＰＣ通道 的阻断剂ＳＫＦ９６３６５，以及它们的ｓｉＲＮＡ，都可以显著地抑止 ＢＤＮＦ在神经元胞体引起的钙离子水平的增加¨“。ＢＤＮＦ对 神经元的保护作用主要是通过磷酸化蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）、细 胞调节蛋白激酶（ＥＲＫ）和ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白） 来实现的，研究结果显示，ＢＤＮＦ可以在小脑颗粒细胞上引起 ＡＫＴ、ＥＲＫ和ＣＲＥＢ磷酸化的增加。无论是ＴＲＰＣ的阻断剂 ＳＫＦ９６３６５，还是特异性针对ＴＲＰＣ的ｓｉＲＮＡ，都可以明显地抑 止ＢＤＮＦ引起的ＥＲＫ和ＣＲＥＢ的磷酸化。而ＡＫＴ的磷酸化 并没有受到影响。ＢＤＮＦ引起的ＥＲＫ和ＣＲＥＢ的磷酸化依 赖于ＴＲＰＣ３和ＴＲＰＣ６的开放，从而起到保护神经元的作 用¨１１。此外，Ｋｉｍ等¨刮研究提示脑损伤后ＢＮＤＦ调节半胱 氨酸蛋白酶ｃ鹊ｐｍｅ ３的活性发挥治疗作用，Ｈｅｎｒｙ等Ⅲ１发现 颅脑损伤后ＢＤＮＦ通过作用于内源性神经祖细胞来增强神 经的再生功能。赵志英等¨驯发现经过ｈＢＤＮＦ基因修饰的 神经干细胞移植较单独神经干细胞移植疗效好。以上研究 均提示ＴＲＰＣ通道可能参与了ＢＤＮＦ对神经元的保护作用。