第二十章 抗心率失常药, April 11, 2012

阈电位(threshold potential)
阈电位水平上移(愈正），与静息电位之间差距加大， 可使心肌兴奋性降低 阈电位水平下移(愈负），则兴奋性增高

Na+通道的开闭状态
膜电位水平调节Na+通道的激活、失活和复活
- 电压依从性和时间依从性 静息时，激活门位于通道内，使通道处于关闭状态，即为备用状态；
兴奋时，在除极作用下激活门首先被移出通道孔区外使通道开放，即为激活状态 除极时，原来位于通道外的失活关闭门也被激活，而以稍慢的速度转移到孔道内， 从而使通道开放瞬间后又失活而关闭，即为失活状态 膜电位复极的作用下，激活们和失活门又逐渐移到原来位置
- 回到备用状态的过程（时间依从性）
心电图和心肌细胞动作电位

心律失常的电生理机制 抗心律失常药的作用机制和分类 快速性心律失常的药物选用
抗心律失常药研究的常用方法

小结
思考题
正常心肌电生理
心脏正常节律


节律性收缩和舒张的交替活动 正常心率(60-100次/分)， 心房收缩在前，心室收缩在后 窦房结的节律细胞(pacemaker cells) 位于心脏右心房，按一定的频率有节律的跳动, 窦房结为心脏兴奋性的发源地(心脏的正常起搏点) 窦性节律：由窦房结控制的心跳节律 窦房结以外的心脏自律组织不表现其自律性(潜在起搏点） 受窦房结兴奋的控制 窦房结对其它潜在起搏点的控制 抢先占领 超速抑制
Class Ia：中度抑制Na+通道，如奎尼丁、普鲁卡因胺 Class Ib：轻度抑制Na+通道。显著促进K外流，如利多卡因、苯妥英钠 Class Ic：重度抑制Na+通道。抑制Vmax和传导，如普罗帕酮
Singh Vaughan Williams分类法
II类: β肾上腺素受体阻断药
此类药阻断心脏β受体、抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用 降低窦房结、房室结(AV)、浦肯野纤维自律性 减慢传导、延长APD、ERP 主要治疗AV折返形成或交感神经功能亢进引起的心律失常，如普萘洛尔
苯妥英钠(增加膜反应性) 对照 奎尼丁(降低膜反应性)
心肌细胞的电生理特性:兴奋性

动作电位(action potential)
心肌细胞兴奋时发生除极和复极时的膜电位变化

动作电位分为五个时相
0相 (除极期)：电压门控Na+通道激活开放，Na+内流 1相 (快速复极期)：短暂瞬时电压门控K+通道开放，K+外流(Ito) 2相 (缓慢复极期)：Ca2+及少量Na+缓慢内流 3相 (快速复极末期)：细胞膜对K+通透性增高，K+外流增多，膜电位降低 4相 (静息期)：通过Na+－ K+－ATP酶泵出细胞内Na+，摄入K+，恢复静息状
第二十章 抗心率失常药
王克威,分子与细胞药理学系 wangkw@ April 11, 2012
北京大学 2011－2012学年第2学期药理学 (Undergraduates) 上课地点、时间:逸夫楼631教室，10:00~12:00pm
Outline本课概要

正常心肌电生理
心肌细胞电生理特性
1 2 0 3 4 4
心肌的细胞膜电流产生的心肌动作电位
Ito
1 2
IK: IKr, IKs, IKur, IK,slow
0
3
-80 mV 4
Na+ Ca2+
4
Kv4.3 KChIP2
KCNQ1T
hERG
Kir2.x
Kv1.5
Out
K+
K+
K+
K+
K+
In
Cardiac Action Potential & Ionic Currents

相对不应期 (APD, action potential duration)
从0期至复极3期结束
心肌细胞动作电位时相及其电流
1 1 2 0 3
ARP
4
ERP
4
APD
影响兴奋性的因素

静息电位
静息电位绝对值增大时， 引起兴奋所需的刺激阈值也增大，兴奋性降低
- 距阈电位的差距愈大 静息电位绝对值减小时，则兴奋性增高
Cardiac Muscle
心肌细胞的电生理特性：自律性

自律性
心肌细胞能有规律地反复自动除极(由极化状态转为除极化状态)，导致整个心脏 的电-机械活动 窦房结、结间束、房室交接处、束支和浦肯野纤维网均有自律性 动作电位第4期有快钠内流，自动除极化现象

自律性的产生
舒张期细胞膜有Na+和（或） Ca2+内流、 K+外流 Na+和（或） Ca2+内流超过K+外流时，膜内负电位渐减，达到阈电位，产生自动 除极，形成动作电位
III类: 延长动作电位时程药
阻断Na+、K+、Ca2+通道，如胺碘酮 此类药特点为延迟心肌复极时间 延迟心房肌、心室肌、房室交界区、浦肯野纤维的APD、ERP
Ⅳ类: 钙通道拮抗剂
阻断慢Ca2+通道，如维拉帕米 抑制胞外Ca2+内流、减慢AV传导、消除AV折返、延长ERP 主要治疗室上性心律失常
II III
IV V
Ca channel blockers Unknown/Others
Singh Vaughan Williams分类法

Ⅰ类 钠通道阻滞药
抑制0相Na+内流 减小舒张期去极速率 降低自律性 抑制Vmax 减慢传导

根据对电压门控Na+通道的抑制程度，又分为Ia 、Ib、Ic
Transmembrane topologies of voltage-gated and Na+, Ca2+ and K+ channel families

HERG (Kv11.1 or erg1) K+ channel
HERG (KCNH2): human ether-ago-go related gene Initially cloned from brain Associated subunits

心律失常的原因
冠状动脉疾病导致的心肌缺血和心肌梗塞
缺氧引起心肌细胞去极化 细胞膜电位变化的异常 导致心动节律或频率改变 当心脏冲动形成异常或冲动传导障碍 心脏运动规律和频率异常
心律失常发生的机制
21
心律失常发生的电生理机制

冲动形成异常－自律性增高
4相自动除极速率加快 阈电位下移 最大舒张电位上升
- minK and MiRP1
通道的门控Channel Gating/Inactivation
Inactivation
心肌细胞的电生理特性:兴奋性的周期性变化

绝对不应期(ARP, absolute refractory period)
从动作电位的0期除极开始至复极3期
- 膜内电位约-55mV这段时间内 - 再给它刺激，则无论刺激多强，心肌细胞都不会再次兴奋 - Na+通道处于失活状态，心肌细胞兴奋性下降到零

有效不应期 (ERP, effective refractory period)
去极开始到发生扩布性兴奋这一段的时间间隔
- 由0相到膜电位－60mV，此期间对刺激不能产生动作电位 - 反映电压门控钠通道恢复有效开放所需的最短时 心肌细胞去极后，需复极到－60mV才能对刺激发生可扩布性的兴奋， 即再次引起动作电位
V类：作用机制不明药
常用抗心律失常药物
I类：钠通道阻断剂
常用抗心律失常药物: Ia类- 钠通道阻断药
Ia类 (Class Ia)
中度抑制Na+通道，如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙比胺 抑制0相Na+内流、使动作电位0相去极化速度减慢、传导减慢 APD、ERP延长 主要作用于快反应细胞、治疗室上性、室性心律失常 奎尼丁quinidine 普鲁卡因胺procainamide 丙比胺disopyramide

改变膜反应性而消除折返
减弱膜反应性而减慢传导，消除折返，如奎尼丁 增强膜反应性而改善传导，取消单相传导阻滞，消除折返，如苯妥英钠

改变ERP、APD而减少折返
延长APD、ERP，如奎尼丁类、胺碘酮抑制钠通道 缩短APD、ERP，如利多卡因、苯妥英钠 使ERP/APD增大
抗心律失常药的分类: I、II、III、IV和V类 Singh Vaughan Williams Classification
心电图ECG
心脏兴奋的顺序和心电图
心律失常
心律失常

心律失常arrhythmia
心脏的正常节律或频率发生了异常改变、发生心动过速(tachycardia)、
过缓(bradycardia)或心律不齐 发病率为约占人口5%
以房颤和房扑最为常见

心律失常分型
快速型：心房纤颤、房扑、阵发性室上心动过速、室性心动过速、早搏 缓慢型： 窦性心动过缓、房室传导阻滞
的冲动有规律
- 240-340次/min
房颤 - 心房发出的冲动不规则，或心房内多个异位起搏点同
时活动，互相竞争，则形成房颤
- 120-180次/min
Cardiac arrhythmia: Prolonged Action Potential by hERG Block
Cardiac arrhythmia
心肌细胞的电生理特性、分类及功能

自律性、兴奋性、传导性
与心律失常关系密切