利塞膦酸钠合成工艺改进
2024年利塞膦酸钠市场分析现状
2024年利塞膦酸钠市场分析现状简介利塞膦酸钠是一种重要的化学原料，被广泛应用于医药、农药以及化妆品等领域。
本文将对利塞膦酸钠市场的现状进行分析，从市场规模、竞争格局、需求特点等角度进行探讨。
市场规模目前，利塞膦酸钠市场呈现出稳定增长的趋势。
根据市场调研数据显示，2019年全球利塞膦酸钠的市场规模达到了xx亿美元，并且预计在未来几年内将保持每年x%的增长率。
在地区分布上，亚太地区是全球利塞膦酸钠市场的主要消费地区，占据了市场份额的xx%。
除了亚太地区，欧洲和北美地区也有较大的市场规模。
竞争格局利塞膦酸钠市场具有一定的竞争度。
当前市场上主要存在以下几个主要厂商：1.公司A：公司A是全球领先的利塞膦酸钠生产商，拥有先进的生产技术和完备的供应链体系。
2.公司B：公司B是一家知名的化工企业，致力于利塞膦酸钠的研发和生产，并且具有广泛的销售网络。
3.公司C：公司C是一家新兴企业，利塞膦酸钠市场中的后起之秀，通过技术创新和品牌营销不断提升自身的市场竞争力。
这些公司之间的竞争主要体现在产品质量、价格、技术创新以及销售网络等方面。
目前市场上的利塞膦酸钠产品质量较为稳定，价格相对合理，同时厂商也在努力开发新的技术和产品以满足不断变化的市场需求。
需求特点利塞膦酸钠市场的需求呈现出以下几个特点：1.医药领域需求稳定：利塞膦酸钠在医药领域被广泛应用于治疗骨质疏松症等疾病，且这一需求相对稳定。
2.农药需求增长：随着全球农业的发展，农药市场对利塞膦酸钠的需求也在增长。
3.环保意识提升：在化妆品等领域，消费者对产品的环保性能要求越来越高，利塞膦酸钠在其中的应用也受到了影响。
根据以上需求特点，利塞膦酸钠市场的发展前景可观。
随着医药、农药以及化妆品等行业的持续发展，对利塞膦酸钠的需求将保持稳定增长。
结论综上所述，利塞膦酸钠市场目前呈现稳定增长的趋势。
市场规模较大，竞争度适度。
随着医药、农药和化妆品领域的发展，利塞膦酸钠市场的需求将持续增加。
反相离子对高效液相色谱法用于利塞膦酸钠有关物质的分离与测定
反相离子对高效液相色谱法用于利塞膦酸钠有关物质的分离与测定张卫民;杨杰;吴拥军【摘要】建立利塞膦酸钠与有关物质的反相离子对高效液相色谱分离与分析方法.方法:固定相为Hypersil BDSC18柱(250 mm ×4.6 mm,5μm)；流动相为甲醇—水(含5 mmol/L磷酸二氢铵,2 mmol/L四丁基溴化铵,1.5mmol/L乙二胺四乙酸二钠)(25∶75,体积分数),流速为0.8 mL/min,检测波长为262 nm.结果:在该色谱条件下,利塞膦酸钠及其有关物质能达到良好分离,二者色谱峰的分离度大于2.5；应用主成分自身对照法计算,杂质峰含量约为0.14％.结论:该方法适用于利塞膦酸钠及其有关物质的常规测定,为利塞膦酸钠的质量控制提供有效依据.【期刊名称】《河南化工》【年(卷),期】2012(029)012【总页数】2页(P55-56)【关键词】反相离子对高效液相色谱法;利塞膦酸钠;有关物质【作者】张卫民;杨杰;吴拥军【作者单位】郑州大学化学系,河南郑州450001【正文语种】中文【中图分类】O657.720 引言利塞膦酸钠是由美国宝洁公司研制开发的第三代双膦酸盐类药物，为西药二类新药。
到目前为止，只开发出少数测定生物基质中利塞膦酸钠的分析方法，包括经酰化和硅烷化形成挥发性衍生物后的气相色谱—质谱法［1］和非常灵敏但极为复杂的酶联免疫吸附测定法［2］。
据文献报道，高效液相色谱法是测定利塞膦酸钠的首选方法［3－5］。
本文介绍一种用于双膦酸盐类药物利塞膦酸钠与有关物质分离的反相离子对高效液相色谱法，该方法操作简便、准确可靠。
1 实验部分1.1 仪器与试药戴安高效液相色谱仪，美国戴安公司;100 μm Hamilton微量进样器，美国;移液枪，Dragon，芬兰;AL 104型电子天平，梅特勒—托利多仪器有限公司。
塞膦酸钠原料药(批号:071100010)由河南天方药业公司提供，利塞膦酸钠化学对照品(批号:100613－200401)购自中国药品生物制品检定所。
气相色谱法测定利塞膦酸钠中的残留溶剂
气相色谱法测定利塞膦酸钠中的残留溶剂金华;王崇益;陈小红【摘要】目的:建立利塞膦酸钠原料中甲醇、乙醇和乙醚残留溶剂含量的测定方法.方法:采用气相色谱法测定.色谱柱为SE-30石英毛细管柱(30m×0.530mm,1.00μm),柱温为40℃,检测器采用氢火焰离子化检测器(FID),温度为300℃,以氮气为载气,流速为40ml/min.结果:在本文色谱条件下,甲醇、乙醇和乙醚均能得到良好分离,检测浓度在所考察的范围内与峰面积成良好的线性关系,r ＝0.998 8~0.999 0;平均回收率为96.8%~97.7%,RSD为1.2%~3.9%;甲醇、乙醇和乙醚检测限分别为1.294、1.630、3.164μg/ml.结论:本实验建立的色谱方法简便、准确,适合利塞膦酸钠原料中有机溶剂残留量的检测.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2011(024)019【总页数】3页(P2301-2302,2312)【关键词】利塞膦酸钠;残留溶剂;气相色谱法【作者】金华;王崇益;陈小红【作者单位】江苏省淮安药品检验所,江苏省淮安市,223300;江苏正大清江制药有限公司;江苏省淮安药品检验所,江苏省淮安市,223300【正文语种】中文【中图分类】R927.2利塞膦酸钠主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症,也可用于预防高危人群的骨质疏松症。
通过对其生产工艺的分析发现,在利塞膦酸钠合成过程中,使用了多种有机溶剂,产品中可能含有微量的甲醇、乙醇和乙醚等有机溶剂。
笔者参考《中国药典》2005年版(二部)等相关标准,采用了毛细管气相色谱法,以直接进样的方式测定利塞膦酸钠中甲醇、乙醇和乙醚的残留量,方法简便,重现性好。
1 仪器与试药Agilen t 6890N气相色谱仪,F ID检测器;利塞膦酸钠样品(批号 20101113、20101115、20101115)由江苏正大清江制药有限公司提供,红外图谱与利塞膦酸钠标准品图谱一致;甲醇、乙醇、乙醚、正丙醇均为色谱纯。
一种利塞膦酸钠片剂及其制备方法[发明专利]
![一种利塞膦酸钠片剂及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/44d7b7be3c1ec5da51e270c3.png)
专利名称：一种利塞膦酸钠片剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：周莹,殷勤红,陈小朋
申请号：CN200910140145.0
申请日：20090708
公开号：CN101601661A
公开日：
20091216
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供一种利塞膦酸钠片剂，其通过粉末直接压片法制得，包括基于片剂总重的以下组分：利塞膦酸钠2～20wt％、填充剂70～90wt％、粘合剂3～6wt％、崩解剂2～8wt％、助流剂1～4wt％和润滑剂0.2～1wt％。
本发明同时还提供了该种片剂的制备方法。
本发明提供的利塞膦酸钠片剂减少了高温高湿的干燥步骤，避免了由此而引入杂质，提高了药物的稳定性，同时还能节约能源，节省原料，降低了生产成本。
申请人：昆明积大制药有限公司
地址：650106 云南省昆明市国家高新技术产业开发区科新路389号
国籍：CN
代理机构：隆天国际知识产权代理有限公司
代理人：刘春生
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改进原料药合成路线和生产工艺
改进原料药合成路线和生产工艺文章标题：探讨改进原料药合成路线和生产工艺的重要性一、引言改进原料药合成路线和生产工艺是当前药物研发和生产过程中的重要课题。
在药物研发的早期阶段，合成路线的设计和生产工艺的优化对于药物的成本、质量和可持续性起着至关重要的作用。
本文将对改进原料药合成路线和生产工艺的重要性进行全面评估，以期帮助读者更深入地理解这一领域的重要性。
二、改进原料药合成路线的重要性1. 有效性和稳定性改进原料药合成路线可以提高合成过程的效率和稳定性，从而降低生产成本并确保合成的稳定性和可控性。
这对于大规模生产药物是至关重要的，因为合成过程的不稳定性会直接影响到药物的质量和成本。
2. 环境友好性通过改进合成路线，可以减少废物产生和使用有毒化学品的量，从而降低对环境的影响。
这符合现代制药行业追求可持续发展和绿色制药的发展趋势。
3. 知识产权和市场竞争通过改进合成路线，可以降低原料药的生产成本，提高公司的竞争力。
优化的合成路线可以为公司带来知识产权保护的机会，从而在市场上占据更有利的位置。
三、改进生产工艺的重要性1. 提高产率和质量改进生产工艺可以提高原料药的产率和质量，从而降低生产成本并提高产品的市场竞争力。
这对于满足不断增长的市场需求是非常重要的。
2. 安全性和可控性优化生产工艺可以提高生产过程的安全性和可控性，从而降低事故的发生率，保护员工的安全和健康。
3. 可持续性通过改进生产工艺，可以减少能源和原料的消耗，降低废物产生和减少对环境的影响，使生产过程更加可持续。
四、总结和回顾通过全面评估改进原料药合成路线和生产工艺的重要性，我们可以看到，这一领域的研究和应用对于药物研发和生产具有重要意义。
优化合成路线和生产工艺可以降低成本、提高质量、保护环境，并提高市场竞争力。
在当前快速发展的制药行业中，这一课题将会越发受到重视。
五、个人观点和理解改进原料药合成路线和生产工艺是非常关键的，它不仅可以带来经济效益，更重要的是可以对整个社会和环境做出积极的贡献。
化学药物合成工艺改进研究方法及案例分析
工工 艺艺 先先 进进
成成 本本 低低
赢赢 得得 市市 场场
反之，则被市场所淘汰！！！ 在中小企业居多的中国尤为严峻
一、化学药物工艺改进研究的背景
• （4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之 计，创造专利则是长久之计
附加专利保护
药物合成工艺：
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结 构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机 合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产 业化的桥梁与瓶颈。药物合成工艺的研究是医药产业化的 一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。
苏为科创新团队学术报告
化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析
一、化学药物工艺改进研究的背景 二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析 三、结语
一、化学药物工艺改进研究的背景 • （1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心 以色列TEVA的成功，在世界范围内兴起仿制热潮
1986
收购美国列蒙
2001
(1)H2N-L-Glu(OEt)2
N H
Br
Br
COOEt
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O HN H2N N NH2
t
N H
COOEt
二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析
O Cl
Br
95%
Br
O COOEt
N H
COOEt
O
PMB
PMB PMD 73%
2010
利塞膦酸钠片有关物质的方法学研究
利塞膦酸钠片有关物质的方法学研究张秀立;张宇佳;王璐璐;方夏琴;陈少华;郑稳生【摘要】Objective To establish a HPLC method for determination of related substances of risedronate sodium tab‐lets .Methods The C18 column ,5 μm ,150 mm × 4 .6 mm ,the buffer solution (3 .22 g tetrabutyl ammonium bromide was added to a buffer solution of 1 000 ml 0 .05mol/L ammonium chloride ,then adjusted pH to 7 .8 ± 0 .05 by ammonia)‐methanol‐aceto‐nitrile =250:50:25 as mobile phase ,column temperature:room temperature ,flow rate:1 .0 ml/min ,detection length:254 nm . Results Determined by HPLC at high temperature ,acid ,alkali degradation ,the main peak and the impurity peaks were separa‐tedwell ,and the peaks had a linear relationship ,Y=1 .28 × 107 X-1 .62 × 105 (r=0 .999 9) .Conclusion The method was rap‐id ,simple ,accurate and sensitive ,and suitable for determination of risedronate sodium tablets related substances .%目的：建立测定利塞膦酸钠片有关物质的高效液相色谱法。
利塞膦酸钠的新多晶型物和假多晶型物[发明专利]
![利塞膦酸钠的新多晶型物和假多晶型物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a1467368d4d8d15abf234e29.png)
专利名称：利塞膦酸钠的新多晶型物和假多晶型物
专利类型：发明专利
发明人：J·阿龙希梅,R·里斯茨-里龙,E·科瓦勒维斯基-伊斯海,R·里多-哈达斯
申请号：CN200610146447.5
申请日：20030106
公开号：CN101024654A
公开日：
20070829
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了利塞膦酸钠和利塞膦酸二钠的新多晶型物和假多晶型物及其制备方法，本发明也涉及含有这些新多晶型物和假多晶型物的药物组合物以及这些新多晶型物和假多晶型物用于制备治疗骨质疏松症的药物的用途。
申请人：特瓦制药工业有限公司
地址：以色列佩塔提克瓦
国籍：IL
代理机构：中国专利代理(香港)有限公司
代理人：李连涛
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利塞膦酸锌微纳米佐剂的制备及作为疫苗佐剂的用途[发明专利]
![利塞膦酸锌微纳米佐剂的制备及作为疫苗佐剂的用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/3536857368eae009581b6bd97f1922791688be3f.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010243061.6(22)申请日 2020.03.31(66)本国优先权数据201910459715.6 2019.05.30 CN(71)申请人 厦门大学地址 361005 福建省厦门市思明区思明南路422号申请人 厦门万泰沧海生物技术有限公司(72)发明人 赵勤俭 黄小芬 李宜珂 聂梅凤 陈思伊 夏宁邵 (74)专利代理机构 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038代理人 李程达(51)Int.Cl.A61K 39/39(2006.01)A61K 39/25(2006.01)A61K 41/10(2020.01)A61P 31/22(2006.01)B82Y 5/00(2011.01)(54)发明名称利塞膦酸锌微纳米佐剂的制备及作为疫苗佐剂的用途(57)摘要本发明属于医药技术领域。
具体地，本发明涉及通过锌离子与利塞膦酸为主要成分矿化形成的具有缓释功能的利塞膦酸锌微纳米佐剂及其用于疫苗佐剂的用途。
本发明还涉及利塞膦酸微纳米佐剂的制备方法。
本发明还涉及包含利塞膦酸微纳米佐剂的化学组成、疫苗佐剂和疫苗组合物。
本发明还涉及利塞膦酸微纳米佐剂作为疫苗佐剂用途。
权利要求书2页 说明书16页 附图4页CN 112007148 A 2020.12.01C N 112007148A1.一种利塞膦酸锌微纳米颗粒佐剂，其包含锌及利塞膦酸，其中锌:利塞膦酸摩尔浓度比选自1、4和8；任选地，其还包含磷酸盐，其中锌:磷酸根摩尔浓度比选自1.5、4；任选地，其还包含铝，其中锌:铝摩尔浓度比选自0.375、0.5和0.8。
2.权利要求1的利塞膦酸锌微纳米颗粒佐剂，其中所述利塞膦酸锌微纳米颗粒佐剂通过包括以下步骤的方法来制备：a.提供包含锌离子的可溶性盐溶液，优选地，所述盐溶液包括盐酸溶液，b.将步骤a的可溶性盐溶液与利塞膦酸、氢氧化钠或将步骤a的可溶性盐溶液与利塞膦酸、氢氧化钠、磷酸钠溶液以序列沉淀、分别沉淀再混合或共同沉淀方式均匀混合以获得利塞膦酸锌佐剂，优选地，还包括将步骤b混合后的溶液灭菌，并于2-8℃储存备用，优选地，所述灭菌包括采用高温高压灭菌技术的灭菌，例如在121℃下灭菌30-60分钟，优选60分钟。
离子交换色谱法测定利塞膦酸钠片中的磷酸盐和亚磷酸盐
离子交换色谱法测定利塞膦酸钠片中的磷酸盐和亚磷酸盐殷勤红;刘小龙【期刊名称】《中国执业药师》【年(卷),期】2016(0)6【摘要】Objective:To determine phosphate and phophite in risedronate sodium tablets simultaneously by an-ion exchange column chromatography using potassium hydrogen phthalate buffer saline as a mobile phase.Meth-ods:Samples were determined by HPLC on the Waters IC-Pak column(4.6 mm×50 mm,5μm)using potassium hydrogen phthalate buffer saline as a mobile phase. The column temperature was at 30 ℃and the sample loading was 10μL. The flow rate was 0.6 mL/min,while the UV detection wavelength was 290 nm.Results:The reso-lution time of phosphate and phophite were 7.8 and 9.8 min,while the mean recovery rates were 97.7% and 100.8%,respectively. The linear correlation coefficient of the method was more than 0. 999,while precision and accuracy were high.Conclusion:The method is simple,accurate and reliable,with high specificity and repro-ducibility,which is suitable for the determination of phosphte and phosphite in risedronate sodium tablets.%目的：在阴离子型交换柱上以邻苯二甲酸氢钾缓冲盐为流动相可同时测定利塞膦酸钠片中的磷酸盐和亚磷酸盐。
利塞膦酸钠的合成研究
利塞膦酸钠的合成研究张秀立;张宇佳;王璐璐;方夏琴;陈少华;相莉;刘盟盟;郑稳生【摘要】目的合成新型抗骨质疏松药利塞膦酸钠.方法以烟酸为原料,经酯化、缩合、Willgerodt反应和水解等步骤得到关键中间体3-吡啶乙酸盐酸盐,3-吡啶乙酸盐酸盐与亚磷酸反应后得到利塞膦酸钠.结果在合成过程中,通过探讨Willgerodt 反应的时间和反应条件以及产率,优化合成路线,提高总反应收率.结论此合成路线使利塞膦酸钠的合成方法能较好地适用于工业化生产.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2013(031)006【总页数】3页(P448-450)【关键词】利塞膦酸钠;抗骨质疏松药;化学合成【作者】张秀立;张宇佳;王璐璐;方夏琴;陈少华;相莉;刘盟盟;郑稳生【作者单位】中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050;中国医学科学院药物研究所,药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R914.5随着社会老龄化程度的加剧，骨质疏松症患者数量在逐年增多。
目前，骨质疏松症已跃居世界常见多发病第7位，我国目前有8 400万人患有不同程度的骨质疏松症，尤其是绝经期后的妇女发病率更高。
利塞膦酸钠(risedronate sodium)，化学名为2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸酸单钠盐，是一种吡啶二膦酸盐类骨吸收抑制剂，主要通过降低血清中的钙浓度来保护骨的吸收从而抑制骨的转化，最终增强骨的骨质坚固能力。
利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的合成
利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的合成管月清;章鹏飞【摘要】3-Acetylpyridine is a key intermediate for risedronate sodium.A highly improved and environmentally benign methodology with the advantages of simple materials, simple operation, high yield and suitable for scale-up, has been developed for the synthesis of 3-acetylpyridine from the metal-free Markovnikov-type hydration of 3-ethynylpyridine by using CF3SO3H/CF3CH2OH (n(CF3SO3H)/n(CF3CH2OH)=20%) as the catalyst under mild conditions.%3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的关键中间体.室温下,以3-乙炔基吡啶在CF3SO3H/CF3CH2OH(n(CF3SO3H)/n(CF3CH2OH)=20%)催化体系中顺利进行马氏水合反应,反应收率较高,环境友好,该方法同时具有原料易得、反应条件温和、操作简便、适合工业化生产等优点.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2017(028)002【总页数】4页(P191-194)【关键词】利塞膦酸钠;关键中间体;3-乙酰基吡啶;合成;环境友好【作者】管月清;章鹏飞【作者单位】台州职业技术学院医学与制药工程学院,浙江台州 318000;杭州师范大学材料与化学化工学院,浙江杭州 310036【正文语种】中文【中图分类】TQ463.2骨质疏松症(Osteoporosis，OP) 是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]. 根据病因，可分为原发性和继发性两种. 其中，原发性骨质疏松症多发于老年人群及绝经后妇女，是随着年龄的增长必然发生的一种生理退行性病变，严重威胁老年人的健康和生活质量，也给家庭和社会带来沉重的负担. 随着人类寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为全人类的重要健康问题，中国也不例外. 2006年中国50岁以上的骨质疏松患者约为6 944万人，目前有8 400万人患有不同程度的骨质疏松症，预计到2020年将增至2.866亿人，到2050年上升至5.333亿人[2].目前，治疗和预防骨质疏松症主要依靠补充钙剂和维生素D类产品，但骨质疏松症是钙的沉积和流失不平衡所致，单纯补钙并不能有效治疗和预防骨质疏松症，因此，需要应用一些防止钙流失的药物进行治疗. 双膦酸盐类药物是迄今为止临床上应用时间最长的抗骨吸收药物，其疗效确切，且可根据患者依从性选择不同的类型. 其中，利塞膦酸钠(Risedronate sodium，图1)是新一代双膦酸盐类药物的杰出代表，由美国宝洁(Procter & Gamble)公司开发，于1998年同时在美国和欧洲上市，属于第三代双膦酸盐. 与其他同类药相比，利塞膦酸钠抗吸收作用增强且毒副作用小，已成为目前防治骨质疏松症最主要药物之一[3-4].3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的重要中间体，其合成工艺已有文献报道[5-9](图2)，但现有工艺大多存在催化剂昂贵、反应条件苛刻、反应时间长、试剂毒性大、收率低、环境污染严重等问题. 因此，开发一种高效、易于工业化合成3-乙酰基吡啶的新方法已成为当前研究的重点课题之一.近些年来，炔烃水合反应在现代大规模化工生产和精细化学品制备中备受关注[10-15]. 炔烃水合制备羰基化合物的原子经济性可达100%，且炔烃原料易得，产物附加值较高是该反应的显著优势，但与此同时该反应也存在一些不足：如传统的炔烃水合反应多采用剧毒Hg盐和过量的硫酸为催化剂环境污染严重；后续开发的低毒过渡金属及金属/Bronsted acid共组催化剂催化水合反应时存在反应温度高、催化剂昂贵、三废量大等不足. 本文在前人研究的基础上[16]，首次将无过渡金属参与的CF3SO3H/CF3CH2OH催化体系应用于3-乙炔基吡啶的水合反应，并高产率得到利塞膦酸钠的关键中间体3-乙酰基吡啶，产物经核磁、质谱等进行了结构确认，其具体合成路线见图 2.1.1 主要仪器与试剂Bruker-500型核磁共振仪，Thermo Scientific LCQ质谱仪. 3-溴吡啶、乙炔基三甲基硅烷、二异丙胺、碘化亚铜、无水硫酸镁、氢氧化钾、三氟甲磺酸，三氟乙醇、无水硫酸钠、碳酸氢钠、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、正己烷均为分析纯.1.2 实验步骤1.2.1 3-乙炔基吡啶的合成[17]在1 000 mL三颈圆底烧瓶中先加入3-溴吡啶49.8 g(0.31 mol)，Pd(PPh3)Cl2 5.4 g和 CuI 1.5 g，加完后进行氮气置换，在控温(30 ℃)及搅拌下再依次加入二异丙胺 510 mL和乙炔基三甲基硅烷34.2 g(0.34 mol)，加完后保温反应约3 h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取及MgSO4干燥，减压蒸馏得到浓缩物；接着，在氮气保护的1 000 mL三颈圆底烧瓶中依次加入上述浓缩物，KOH 19.2 g(0.62 mol)，甲醇570 mL和二氯甲烷300 mL. 加完后保温反应约3 h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，减压蒸馏得到3-乙炔基吡啶黄色固体产物30.3 g，收率93%，mp 38.5～39.5 ℃(ref. [18], 39～40 ℃).1.2.2 3-乙酰基吡啶的合成在250 mL圆底烧瓶中依次加入3-乙炔基吡啶28.8 g(0.28 mmol)，水10.2g(0.56 mmol)，三氟甲磺酸8.4 g (0.56 mmol)，三氟乙醇100 mL，加完后进行瓶口密封，在室温搅拌反应约45 h. 反应结束后，将反应液倒入500 mL分液漏斗中，然后加入250 mL的乙酸乙酯，混合物先后分别经100 mL 1mol/L 碳酸氢钠和100 mL氯化钠溶液洗涤，所得有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，最后经蒸馏得到无色油状液体32.19 g，收率为95%，bp 218～219 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.18 (d, 1H), 8.90～8.68 (m, 1H), 8.25 (d, 1H),7.44(dd, 1H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz CDCl3): δ 196.63, 153.40, 149.80, 135.35, 132.15, 123.53, 26.60. MS (ESI): m/z 122.06 [M + H]+.本研究主要考察了CF3SO3H与CF3CH2OH体系及用量、水的用量、反应温度和反应时间对3-乙炔基吡啶水合化反应的影响. 实验结果表明3-乙炔基吡啶在CF3SO3H/CF3CH2OH催化体系下进行炔烃的水合反应，该体系无需任何过渡金属的参与，克服了传统工艺中剧毒Hg盐和贵重金属盐的使用所带来环境污染严重、生产成本过高等不足. 反应过程中只需加入催化量的CF3SO3H和等物质量的水，从而大大减少了三废的排放. 反应在室温下反应就能顺利进行，且以较高产率(95%)得到目标产物3-乙酰基吡啶. 总之，该工艺与现有文献报道的工艺相比，具有反应条件温和、操作简单、三废排放少、收率高、生产成本低等优点，具有非常好的工业化生产应用前景.本文通过对3-乙炔基吡啶的无金属参与催化的马氏水合反应的研究，在高产率获得利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的同时，为其建立了一种高效的合成新方法，该工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、产率高、环境友好、适合工业化生产等特点.【相关文献】[1] 中华医学会. 临床诊疗指南·骨质疏松症和骨矿盐疾病分册[M]. 北京: 人民卫生出版杜, 2006: 44-47.Chinese Society of Osteoporosis and Bone Mineral Disease, Chinese Medical Association.Clinical practice guidelines: osteoporosis [M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2006: 44-47.[2] 中华医学会. 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011,4(1): 2-17.Chinese Medical Association. Guidelines for diagnosis and treatment of primary osteoporosis [J]. Chinese Journal of Osteoporosis & Bone Mineral Research, 2011, 4(1): 2-17.[3] CART A J, THOMPSON P W, COOPER C. 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利塞膦酸钠合成工艺改进石庆东,张铜宝,张端杰,王 卫,李卫民(河南天方药业股份有限公司,河南 驻马店 463000)摘 要:改进了利塞膦酸钠合成方法。
以烟酸为起始原料,经酯化、缩合、W ill ge rogt-K innd l e r 反应、水解、酸化、膦酸化、成盐得到利塞膦酸钠。
总收率47%。
目标物的结构经1H NM R,I R 等方法确认。
改进后的工艺具有原料易购、反应温和、操作简便、质量稳定可靠、收率高等特点,适宜工业规模生产。
关键词:利塞膦酸钠;工艺改进;骨质疏松药;化学合成Synthesis Process I mprove m ent for R isedronate Sodiu mS H I Qing -dong,Z HANG Tong -bao ,Z HANG Duan -jie ,WANG W ei ,LI W ei -M in(H enan Topfond Phar m aceutical Co .,L td .,H enan Zhum ad ian 463000,China)A bstract :The i m proved process for R isedronate Sod i u m synthesisw as introduced .The tar get co mpound w as synthesized fr o m n icotinic ac i d as the starti n g m aterial v ia steps i n c l u d i n g esterification,condensation ,W ill g erogt-K i n nd ler re action ,hydrolysi s ,ac i d ificati o n ,phosphine aci d ification ,and for m ation of sal,t w ith a total y ield of 47%.The structure ofthe target co m pound was confor m ed by 1H NMR and I R .The i m proved pr ocessw as easy to purchase ra w m ateria ls ,m il d re action ,si m ple operation ,stable qua lity ,reliable and w ith high y ield ,w hich was suitable for i n dustri a l-sca le production .K ey words :R isedronate Sodiu m;process i m prove m en;t O steoporosis drugs ;che m ical synthesis作者简介:石庆东(1968-),男,工程师,从事新药研究与开发。
E -m ai:l sqd11@126.co m利塞膦酸钠是美国宝洁(P &G )公司与H oechstM ar i on Rous se l 公司联合开发的第三代双膦酸盐类药物,其片剂1999年10月瑞典首次批准用于骨质疏松症。
2000年4月美国FDA 批准本品用于妇女绝经后骨质疏松症和长期糖皮质激素治疗导致的骨质疏松症的防治[1-2]。
利塞膦酸钠关键中间体3-吡啶乙酸盐酸盐的合成方法主要有两种:方法一以烟酸为起始原料经酯化、还原、氯代、氰化、水解后制得[3]。
该法条件苛刻,并使用昂贵的还原剂四氢铝锂和剧毒氰化物。
方法二烟酸经酯化、缩合、W illgerogt-K i nndler 反应、水解、酸化制得。
该法条件温和、但反应时间较长,处理繁琐[4-6]。
图1 利塞膦酸钠合成工艺路线Fig .1 Syn t heti c route of R i sedronate S od i um本文综合文献合成方法确定了合成路线(如图1),以烟酸为起始原料,以方法二为基础制得3-吡啶乙酸盐酸盐,并对各步反应及产物处理优化。
中间体3和4无需分馏提纯可直接进行下步反应;产物5无需分离出来可一锅法制得6,并改进6的精制方法;对7的反应条件进一步优化,使其更易放大生产。
改进后总收率约47%。
1 实验部分1.1 主要仪器和试剂W R S-1A 型数字熔点测定仪、AE200电子分析天平、安捷伦A g ilentH P1200型高效液相色谱仪,H itach i 270-50型红外光谱仪,费休氏水分测定仪、TU -1901紫外分光光度计、D eIta320-S p H 计、马弗炉、ZK 072B 型热风烘箱,循环水式真空泵,旋转蒸发器、电动搅拌器等。
常规玻璃仪器等。
所用试剂均为市售化学纯试剂。
2 方法与结果2.1 烟酸乙酯(3)的制备投烟酸(50g,0.406mo l),100mL 无水乙醇于干燥的250mL 三口瓶内,搅拌,缓慢滴加浓硫酸(34mL,0.19m ol),缓慢升温至回流,保持回流反应4h ,改为常压蒸馏,蒸至不出,稍降温,减压蒸至不出(70~75 ,-0.09M Pa)。
降至室温,搅拌下缓慢加入25%N aCO 3溶液调至p H =7.0~7.5,10~15 保温30m i n 析出硫酸钠,过滤出析出物,滤液用乙酸乙酯200mL 分三次萃87 2011年39卷第3期广州化工取,合并有机相,无水硫酸钠干燥后滤除干燥剂,先常压后减压蒸除乙酸乙酯至不出(70~75 ,-0.09M P a),得无色油状物3 (52g,84.9%,文献[4]:收率:67.6%),产品无需分馏,直接用于下步反应。
2.2 3-乙酰吡啶(4)的制备投乙醇钠(36g,0.53m ol)于干燥的250mL三口瓶内,搅拌,缓慢滴加混合液(中间体352g,乙酸乙酯58g),约1h滴完。
滴毕缓慢升温,控温于80~83 回流反应10h(TLC检测,石油醚 乙酸乙酯=1 1),得红棕色粘稠液体。
降至室温,分次加水320mL、浓盐酸130mL溶解并转至1000mL三口瓶内,搅拌升温回流2.5h。
降至室温,用碳酸钾调至p H=8.5~9.0,过滤,用氯仿200mL分三次萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥后滤除干燥剂,先常压后减压蒸至不出(70~75 ,-0.09 M P a)得红棕色液体4(44.7g,85.3%,文献[7]:收率:81%)产品无需分馏,直接用于下步反应。
2.3 3-吡啶硫代乙酰吗啉(5)的制备投4(44.7g,0.37mo l)、硫磺(13.2g,0.41mo l)、吗啉(36g,0.41mo l)投入500mL干燥的单口瓶内,磁力搅拌,油浴控温,缓慢升温至110 左右,反应12h,得褐色粘稠物5,无需处理进行下步反应。
2.4 3-吡啶乙酸盐酸盐(6)的制备投纯化水60mL,浓盐酸140mL于粘稠物5内,搅拌1h,缓慢升温至108 左右回流6h(TLC检测,正丁醇 水 冰醋酸=13 4 3),稍冷,加入10g活性炭回流脱色30m i n,过滤去炭。
滤液在约90 左右减压浓缩至不出,把残液慢慢分散于2.5倍量的异丙醇中,边加边搅拌,加毕搅拌10m i n,降温至10 左右,静置3h,过滤。
滤饼50~60 真空干燥3h,得类白色固体6。
(45g,两步总收率88.1%)2.5 利塞膦酸(7)制备投上步料6(45g,0.26m ol),氯苯200mL,亚磷酸(50g, 0.61m o l),室温滴加三氯化磷(55g,0.4mo l),约1h滴毕,缓慢升温至90~100 ,搅拌反应5~6h。
降至室温,抽去氯苯,加浓盐酸300mL,纯化水140mL,在90~95 左右回流7~8h,稍冷加活性炭20g脱色40m in,过滤去炭,浓缩滤液至不出。
降至室温,慢慢分散于8倍左右无水乙醇中,加毕搅拌0.5h,降温到10 左右,静置3h过滤,固体物加入10倍纯化水中,加热回流30 m i n,冷却至室温,过滤,干燥得白色固体7(66.5g,90.3%,H PLC>99%,文献[4]收率:91.3%)2.6 利塞膦酸钠(1)的制备投7(66.5g,0.235mo l),纯化水530mL,氢氧化钠(9.6g, 0.24m o l),异丙醇65mL,搅拌,加热回流0.5h,稍冷,加入活性炭脱色20m in,趁热过滤,回流30m i n,搅拌下缓慢降温至室温后于0~-5 保温结晶3h,过滤,40~45 真空干燥2h得目标物1(67.5g,82%,文献[4]收率:80%)。
1H NM R(D2O) :8.64 (s,1H,吡啶环2位氢),8.59(d,1H,J=5.60H z,吡啶环6位氢),8.43(t,1H,J=8.00H z,吡啶环4位氢),7.92(d,1H,J=7.60H z,吡啶环5位氢),3.34(T,,2H,CH2),IR与标准图谱一致。
3 讨 论3.1 烟酸乙酯(3)的制备烟酸乙酯的合成是典型的醇、酸酯化反应。
该反应采用浓硫酸作催化剂兼吸水剂,乙醇为反应物兼做反应溶剂,以促使反应向酯化方向进行。
反应平衡后以弱碱中和硫酸至中性萃取后得产品。
烟酸乙酯沸点为223~224 ,分馏提纯需用高真空设备。
经检测提取后的产品纯度高(H PLC>98%),4的制备又使用到萃取溶剂乙酸乙酯,经验证本步产品无需分馏提纯即可满足下步反应要求。
3.2 3-吡啶乙酸盐酸盐(6)的制备本研究把5和6合并一锅法处理。
文献[5]将产品5预热后分散于冰水中,经过滤、水洗、干燥而得。
该步在实际操作中由于物料粘稠,在水中有一定溶解度,分散处理效果并不好并造成物料损失。
考虑到5内杂质主要为过量的硫磺、吗啉,而5是在浓盐酸体系中酸解并不影响主反应,部分杂质经酸化转化、过滤、减压蒸馏除去,剩余部分经异丙醇分散除去。
经此简化处理可以高收率高质量得到6。
3.3 利塞膦酸(7)制备氯苯沸点131.7 ,三氯化磷沸点74.2 。
文献[5-8]在回流状态下(>120 )滴加三氯化磷,在前期既造成三氯化磷难以进入体系参与反应,物料损失,后期又易造成物料高温固化,难以搅拌,物料混合效果差。
本法通过低温滴加三氯化磷,使体系充分混合,再缓慢升温至90~100 反应。
经此处理可降低三氯化磷用量,保证混合、搅拌效果,缩短反应时间。
4 结 论依本法合成利塞膦酸钠与文献相比优化了反应条件,合并反应简化了产物处理过程。
具有原料易购、条件温和、操作简便、收率高、质量稳定特点,适合工业生产等优点。
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