沈阳药科大学药剂学课件 靶向制剂

（二）前体药物
前体药物(prodrug) ，是 一类由活性药物(active drug， 亦称为母药) 通过一定方法 衍生而成的药理惰性化合物， 在体内经酶解或非酶解途径 释放出活性药物。
四、物理靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 包括磁性微球、磁性纳米球(粒、囊) 、 磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等。
二、被动靶向制剂
• 被动靶向制剂(passive targeted preparation)是利用载体的组成、粒径、电 荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、 融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留， 或利用病变组织的毛细血管高通透性特征， 而传递至靶区的制剂。 • 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的 Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至 肝、脾等器官的制剂。
（二）纳米球、纳米囊
• 纳米球(囊)系大小为10～1000nm，活性成分溶 解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的 固态胶体颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的 实体还是壳状壁膜，可将其分为纳米球 (nanospheres) 和 纳 米 囊 (nanocapsules) 。 作 为 靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点：①提高 对肿瘤细胞的选择性；②降低对正常组织，如 心肌的毒性；③防止药物在转运过程中过早失 活；④在靶部位缓释；⑤改进给药方案，降低 剂量，缩短给药时间，减少给药次数。
（一）脂质体和类脂质体
• 1.脂质体 脂质体靶向性主要通过①巨噬 细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织 对脂质体的亲和性；④病变组织的通透 性等机理实现。
（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向
• ①.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。 • ②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。
（2）利用血流动力学靶向释药：
• 脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其 他非血栓部位时所受的压力不同，从而使 包入脂质体内部的物质优先释放出来，集 中在血凝块周围，形成局部高浓度。
三、主动靶向制剂
• 主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，
是一类经过特殊和周密的生物识别 (如抗体识别、配体识别等)设计， 将药物导向至特异性的识别靶区， 实现预定目的的靶向制剂。主要包 括修饰的药物载体和前体药物两大 类。
（一）修饰的药物载体
1.免疫载体 是利用抗体-抗原反应，将连 有(物理吸附或共价交联) 抗体的载体， 主动地靶向传递至具有与所连抗体相对 应抗原的器官、组织和细胞的一类载体。 • (1)免疫偶联物 (2)免疫脂质体 (3)免疫纳 米粒(囊) (4)免疫微球 (5)免疫红细胞
（三）微球与微囊
• 作 为 靶 向 制 剂 的 微 球 (microsphere) 与 微 囊 (microcapsule) ，其粒径相似，一般控制在1～ 250μm之间，但结构上略有差异。微球系一微 小球状实体，为基质型骨架微粒；而微囊属薄 壳型微粒制剂。制备微球(囊)的材料有生物可 降解物质和生物不可降解物质两大类。作为靶 向制剂的材料，应首选生物可降解物质，如蛋 白类(明胶、白蛋白) 、糖类(淀粉、葡聚糖、壳 聚糖等)、合成聚合物类(聚乳酸等)。将药物制 成微球(囊)，可达到缓释和靶向的目的。靶向 治疗主要通过动脉栓塞和利用毛细血管床的机 械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。
第十七章 药物的新剂型
第三节 靶 向 制 剂
一、概述
• 靶向制剂，是一类利用人体生物学特性， 如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细 血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学 环境(如：pH值) 和一些物理手段(如： 磁场)，将药物传送到病变器官、组织或 细胞的靶向给药新剂型的统称。
（四）pH敏感脂质体
• pH敏感脂质体是一类对pH值敏感，脂质双 分子层稳定性随环境pH值变化而变化的脂 质体。目前所研究的pH敏感脂质体主要有 两大系统，一种是应用pH敏感性类脂组成 的系统，另一种是应用pH敏感性的聚电解 质结合于脂质体表面而形成的系统。 • 一般而言，肿瘤间质液的pH值显著地低于 周围正常组织，故设计酸敏脂质体可达到 靶向递药目的。
（3）缺血心肌的靶向
• 正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式 作用，即融合(fusion)、内吞 (endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂 分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌 细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄 取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其 对带正电荷脂质体的摄取显著增加，其 摄取量按序为：缺血-再灌注区>梗塞边 缘区>非缺血区>梗死区。
2.磁性脂质体
• 含Fe3O4微粒的5-Fu磁性脂质体兔耳静脉 注射后，在磁场定位区血管中滞留达总 量的80%。Diadonium磁性脂质体具有选 择性肌松作用[24]。
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手 段，制备一含药且质量可控的微球、微 囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将 其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一 类靶向制剂。
（一）靶向制剂的分类
①按给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制 剂两大类； ②按分布水平可分为一级(器官)靶向、二级(组织)靶 向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向； ③按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理 而分为微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分 子药物载体、前体药物等； ④按靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、 双功能靶向制剂和多功能靶向制剂； ⑤按靶向性原动力可分为被动靶向、主动靶向和物理 靶向等。
2.配体介导的载体
• 目前研究较多的是转铁蛋白介导和半乳糖介导 的靶向递药系统； • 例如：细胞表面均存在着转铁蛋白受体，但癌 细胞表面的转铁蛋白受体是正常细胞的2～7倍， 因此癌细胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力 是正常细胞转铁蛋白受体的10～100倍； • 利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的种 显著的差异，以转铁蛋白来修饰药物载体如脂 质体，将具有明显的导向癌细胞的靶向性。
（二）靶向制剂的质量要求
• 首先，应符合一般注射剂的质量要求， 如无菌、无热原、无过敏性物质、无降 压物质等； • 其次，载体中药物的突释效应低，载体 应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒 可生物降解(少数也有不可降解，如乙 基纤维素EC) 三项基本要求。 • 第三，根据不同的给药方式，对粒度的 要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应 大些 。
（三）热敏靶向制剂Байду номын сангаас
• 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行 加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区， 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由 于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制 剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到 根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。 • 至今，热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶 向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分 子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂 质体膜的通透性，加速药物的释放。
（4）利用病变组织的通透性：
• 肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常 组织的通透性高，脂质体可以穿过血管 内皮间隙而靶向病变组织。提高脂质体 的体内循环稳定性，则有可能提高其靶 向性。提高脂质体的体内稳定性有多种 途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、 减小粒径和进行表面修饰等。
2.类脂质体
• (niosomes) 类脂质体是由非离子表面活 性剂与(或不与)胆固醇及其他物质构成的 具有双分子层结构的单室或多室囊泡， 作为药物载体，在许多方面与脂质体相 似。
1.磁性微球
• 此处所说的磁性微球是磁性药物微球的简称， 由磁性材料、骨架材料和药物三部分组成。相 对于普通(非磁性)微球制剂而言，磁性微球具 有如下特点：①提高靶区药物浓度，提高疗效， 减少用药剂量，降低不良反应；②加速药物在 靶区的聚集，达到速效目的；③微球在磁场附 近聚集，与单个微球相比，药物的扩散路程变 长，缓释性更大；④在磁场的作用下，小于血 管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。
五、多功能靶向制剂
• 将两种或两种以上功能集于一体的 靶向制剂叫多功能靶向制剂，如： 热敏磁性脂质体、热敏长循环脂质 体、光敏长循环脂质体、免疫磁性 微球、免疫长循环脂质体、免疫热 敏长循环脂质体等。
（四）注射用乳剂、微乳
• 乳剂和微乳的基本组成相似，两者的主要差别 在于粒径。通常所说的微乳，是粒径为10～ 100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体 分散体系，外观上是透明的液体；而乳剂的粒 径要比微乳大，可超过1μm，外观为乳白色。 乳剂或微乳作为静脉注射给药载体，其靶向性 能与其它微粒制剂相似，乳滴经巨噬细胞吞噬 后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、 皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。
3.PEG修饰的载体
• PEG修饰载体的主要目的，是为了 延长载体的体内循环时间，增大载 体的寻靶机会，故而亦称为长循环 载体(long circulation carriers) 或 PEG化载体(pegylated carriers) 。 至今已见报道的有：PEG化脂质体、 PEG化乳剂、PEG化纳米粒等，其 中PEG化脂质体研究得较多。