第十四章 作用于胆碱能神经系统的药物

O
O
N
H3C N
CH3
毛果芸香碱 Pilocarpine
叔胺类化合物。在体内，质子化的季铵正离子为活性形式。
两个手性中心，4个立体异构体。
五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大， 不太稳定，当加热或在碱中温热时可迅速地发生C3位差向 异构化成异毛果芸香碱。
3. M1受体激动剂
M1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经 节，与传递神经元的兴奋冲动有关，调节大脑的各种功 能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节， 特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 乙酰胆碱酯酶能迅速水解突触间隙末结合于受体上 的游离乙酰胆碱，从而终止神经冲动的传导。
• 乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitors， AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶 (AchE)的活性，减缓酶对突触间隙中的乙酰胆碱水 解的速度，提高乙酰胆碱在突触间的水平，导致乙 酰胆碱积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用，达 到治疗目的。
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
1. 完全拟胆碱药
• 完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既 能作用于M受体，也能作用于N受体。
O H2N O
CH3
N
CH3 CH3
Cl
卡巴胆碱
激活N受体，能发挥 抗炎及免疫调节作用。
激活M受体，使平滑肌收缩，临床用于降低平 滑肌张力，治疗青光眼，也曾用于术后腹胀 气、尿潴留的治疗。
2．非选择性M受体激动剂
• 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
NO S CH3
3. M1受体激动剂
• 吓诺美林 Xanomeline
S NN
阿尔茨海默病
O
CH3
N
副作用大
CH3
• 硫代毛果芸香碱 (Thiopilocarpine)
• 临床研究中
H3C
CH3
N
O
S
N
硫代毛果芸香碱
4. N胆碱受体激动剂
• N胆碱受体激动剂的代表药为烟碱，从烟草 浸出液中提取，对N1、N2受体及中枢神经 系统均有作用，一般出现先兴奋后抑制的 双相作用，在烟草中天然存在形式为()-S异构体，药理活性比()-R-异构体更强。
5. 胆碱受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O 氨甲酰基Байду номын сангаас代使酯键稳定
第十四章 作用于胆碱能神经 系统的药物
胆碱能药物
• 生理生化特征
• 拟胆碱药
• M受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抗胆碱药
• M受体拮抗剂 • N受体拮抗剂
第一节 胆碱能神经系统的生理生化 特征
M受体的结构- G蛋白偶联受体
人类M1受体演绎序列
ACh与M1受体作用模型
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
• M受体抑制剂作用：治疗消化道溃疡；治 疗心动徐缓性心律失常
N受体结构的横切面
N受体的临床应用
• 生理功能：释放乙酰胆碱 • 激动剂作用：有可能开发为治疗老年痴呆
症药物 • 抑制剂作用：治疗高血压，松弛骨骼肌
第二节 拟胆碱药
一、胆碱受体激动剂 二、乙酰胆碱酯酶水解抑制剂
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱为胆碱能神经内源性激动剂，由于 乙酰胆碱在体内很快被乙酰胆碱酯酶水解而 丧失活性，并且作用选择性不高，因此不能 作为药物使用。临床上使用的拟胆碱药必须 性质较稳定，同时具有较高的选择性。
M受体的临床应用
• M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化 道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑 肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。
• M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体的临床应用
• M受体激动剂作用：手术后腹气胀、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔 茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有 吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
• 只能激动M受体，不能激动N受体，但是对M受体 亚型无选择性。增加对乙酰胆碱酯酶降解的稳定性。
对心血管系统的选择性较强，对 胃肠道平滑肌作用较弱，也可收 缩支气管平滑肌。 用于血管性痉挛及房性心动过速， 提高了药物对M受体选择性，同时 禁用于房室结性和室性心动过速、 还增加了对胆碱酯酶降解的稳定性。 支气管哮喘、甲状腺功能亢进症 作用较持久，性质稳定，可以口服。 的患者，禁止静脉注射。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
乙酰胆碱酯酶作用位点
• 三联催化体与由带负电荷及电子芳香基的氨 基酸残基组成的配基识别位点，
• 配基识别位点与乙酰胆碱的季氮阳离子作用将 其固定，三联催化体通过之间的电荷转移，能 增强对酰基的亲核作用，使酯键快速水解。
• 酰基结合口袋对酰基部分的体积有限制作用， 从而对乙酰基具有选择性。
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C
O Ser AChE
O
B
O AChE Ser OH + H3C OH
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱 • 季铵类：溴新斯的明 • 叔胺类：盐酸多奈哌齐 • 其他类
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙
酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制