第三十九章 β-内酰胺类抗生素

G+(淡紫色） 细菌 （革兰染色） G－(淡红色）
第一节
分类、作用机制和耐药机制
青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素 头孢菌素类：一、二、三、四代 其他类β-内酰胺类：碳青霉烯类、单环β-内
酰胺类、头霉素类 、氧头孢烯类 β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 β-内酰胺类抗生素的复方制剂
β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibiotics
靳 隽
药理学教研室
内容提要

一、掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制、耐药机
制、适应症。了解其分类。

二、掌握青霉素G的理化性质，抗菌谱，作用特 点，临床用途，主要不良反应及其防治措施。 三、熟悉比较青霉素G，各种半合成青霉素，各 种头孢霉素和其他β-内酰胺类抗生素的特点。
ß-内酰胺酶与耐酶ß-内酰胺类抗生素迅速结合，
使药物停留于胞浆膜外间隙中，不能到达作用
靶位—PBPs发挥抗菌作用 。
产生灭活抗菌药物的酶
耐药机制 3.改变PBPs：
可发生结构改变或合成量增加或产生新的 PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失 去抗菌作用。
如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
图中央是青霉菌，周围 是致病细菌。距青霉素 最远的细菌个大、色浓， 活力十足；距青霉菌较 近的细菌个较小、色较 浅，活力较差；而最接 近青霉菌的细菌个最小、 色发白，显然已经死亡
窄谱青霉素 青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用

抗菌机制
抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使 细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3
作用特点 抗菌活性强。对生长繁殖期细菌杀菌作用 强大，对急性、严重感染疗效好 抗菌范围广，疗效高，适应症多 品种多，毒性小
耐药机制
1.产生水解酶： β-内酰胺酶是耐β-内酰胺类抗生
素细菌产生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解 裂开，失去抗菌活性的酶。
窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生
耐药机制
2.与药物结合 ---陷阱机制或牵制机制（trapping mechanism）：


【抗菌作用】
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌，属 窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的金黄色葡萄 球菌等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆 菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌；少数G-杆菌如 流感杆菌与百日咳杆菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌：牛放线菌
美西林（mecillinam）
匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）
特点： 1.主要作用于G-菌，对G-菌产生的-内酰胺
酶稳定，对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作 用弱。 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染
第三节 头孢菌素类抗生素


头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素， 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉 素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β— —内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1.抗菌谱广，杀菌力强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低 4.与青霉素仅有部分交叉过敏性
3.多数头孢菌素t1/2较短（0.5～2h），三代头孢 曲松最长，可达8h 4.排泄：除头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄 外，其余主要经肾脏排泄



抗菌作用
抗菌谱：
1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌 含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌 作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合抑制细菌细胞壁 粘肽的形成从而阻碍细胞壁合成 杀菌药



【不良反应】
1.过敏反应:—— 主要不良反应 表现：药疹、血清病样反应、过敏性休克（最严重） 罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备——首选肾上腺素
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林
5.主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林
窄谱青霉素 青霉素 G（Penicillin G）
青霉素发明者、英国科学家弗 莱明在他的实验室内
澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行 青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明 1945年诺贝尔生理学和医学奖,
窄谱青霉素 青霉素 G（Penicillin G）

第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢氨苄 cefalexin
头孢唑啉(V）cefazolin 头孢拉定 cefradin 等

第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone等
优点：高效、低毒、价廉、方便 缺点：不耐酸、不耐酶、窄谱、易引起过敏反应
【体内过程】

1.吸收：不耐酸，不易口服，需肌注或静滴，吸收迅速且 完全。 2.分布：因脂溶性低主要分布于细胞外液，广泛分布关节 腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织， 不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效 浓度； 3.消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，约10% 经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出，t1/2 约0.5～1.0h。


第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢利定 cefolidin
头孢 吡肟 cefepime 头孢噻利 cefoselis
体内过程

1.吸收：口服各药均能耐酸，如：头孢氨苄、头 孢羟氨苄等；其他均注射给药 2.分布：吸收后分布良好，能透入各种组织中， 易透过胎盘；第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广，可透过血脑屏障
半合成青霉素—抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
羧苄西林(carbenicillin) 特点：
不耐酸，不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效； 广谱，对G-杆菌作用强，尤对铜绿假单胞菌有特效；
用于烧伤继发铜绿假单胞菌感染。
临床常用：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、呋布西林等
主要作用于G-杆菌的青霉素类
抗菌机制
作用靶点：黏肽合成酶——青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs分类： 大分子量（60000～140000）--具有转肽酶和转糖基酶活 性，参与细胞壁合成。 小分子量（4000～5000）--具有羧肽酶活性，与细胞分 裂和维持形态有关。 不同的细菌PBPs种类及数量有很大差异。
半合成青霉素—耐酸口服青霉素类
青霉素V（苯氧甲青霉素）
特点：耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱同青霉素，抗
菌活性较弱 主要用于轻度敏感菌感染，不宜用于严重感染
半合成青霉素—耐酶青霉素类
异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ）氟氯西林（flucloxacillin） 特点：①耐酸耐酶；抗菌作用不及青霉素G ②可口服，不易透过血脑屏障； ③双氯西林作用最强；双氯西林＞ 氟氯西林＞氯唑西林＞苯唑西林 ④主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
头孢菌素类抗生素化学结构
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
6 APA
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
O R1 C
H N
H C6 B C O
H C5
4
S
1
CH3
2
R1
C O
NH
7
6
1 S 2 3 4 COO R2
C
3
A
CH3 C O O R2
N
C H
O
N 5
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
-
常用头孢菌素的分类
耐药机制
4.菌膜通透性改变：
敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔 蛋白（porin）结构。接触抗生素后，突变 菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或
消失，导致β-内酰胺类抗生素进入菌内大
量减少而耐药。 如：大肠杆菌突变，使胞
膜通道蛋白丢失，通透性减小
耐药机制
5.增强药物外排
细菌胞浆膜上的主动外排系统加速药物外 排形成非特异性、多重性耐药

原核生物：细菌、蓝藻
无胞核，只有原核或拟核
细胞生物 微生物
真核生物:真菌、所有的动物和植物细胞。
有核和核膜，多种细胞器
非细胞生物：病毒和亚病毒
原核细胞生物
球菌
单球菌 双球菌
杆菌
1.细菌
放线菌 弧菌：螺旋不满一环 螺旋菌 螺菌：2～6环 螺旋体：6环以上
2. 支原体：无壁，能在无生命培养基上生长的最小原核 细胞型微生物。肺炎支原体 3. 衣原体：能通过细菌滤器，在专性真核细胞内寄生， 有独特生活周期的原核细胞型微生物。沙眼衣原体 4.立克次体：专性细胞内寄生的原核细胞型微生物，由 节肢动物传播给人。斑疹伤寒、恙虫病 5.螺旋体：细长、柔软，螺旋状，运动活泼。梅毒
皮 试 注 意 事 项：