EMA2015批准的药物
26447253_氯吡格雷注射剂的研究进展
[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平副校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个 国际一流㊁国内领先 的技术平台ꎮ初步建成 以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑 的 全链条㊁贯通式 药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学副校长㊁教授㊁博士生导师ꎮ主要从事药物代谢动力学创新技术ꎬ药物代谢转运分子调控与靶标研究ꎮ美国国家癌症研究所访问学者ꎬ江苏省特聘教授ꎬ首批中组部青年拔尖人才ꎬ江苏省 ３３３高层次人才培养工程 中青年科技领军人才ꎬ教育部新世纪优秀人才支持计划入选者ꎬ第十一届江苏省十大青年科技之星ꎬ国家杰出青年科学基金ꎬ江苏省杰出青年科学基金ꎬ全国百篇优秀博士学位论文奖㊁江苏省青年科技杰出贡献奖㊁江苏省五四青年奖章获得者ꎮ曾担任中国药科大学药学院院长㊁ ２０１１计划 建设办公室主任㊁ 天然药物活性组分与药效 国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８１９７２８９４㊁８１６７３３６４)ꎻ∗同为通信作者㊀作者简介:王雪怡ꎬ女ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:６６４５１７２１２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ氯吡格雷注射剂的研究进展王雪怡ꎬ孙平平ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者通常需接受经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)ꎮ手术前一般给予患者氯吡格雷以发挥抗血小板功能ꎬ但由于目前市场中仅存在氯吡格雷片ꎬ而口服起效时间较长ꎬ易于错失临床最佳治疗时机ꎮ因此ꎬ研制氯吡格雷注射剂型具有重要意义ꎬ不仅可以为急性冠脉综合征患者治疗提供一种更灵活㊁有效的用药选择ꎬ还可以提高急诊经皮冠状动脉介入治疗手术的成功率ꎬ降低患者血栓发生率和死亡风险ꎮ本文综述了近年来氯吡格雷注射剂的研发进展ꎬ重点讨论了相关注射剂型的技术特点和应用前景ꎬ为氯吡格雷注射剂的研发提供参考ꎮ关键词:氯吡格雷ꎻ抗血小板ꎻ注射剂ꎻ急性冠脉综合征ꎻ经皮冠状动脉介入治疗中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０１－００３７－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＷＡＮＧＸｕｅｙｉꎬＳＵＮＰｉｎｇｐｉｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｆｆｅｒｉｎｇａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＣＳ)ｕｓｕａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｒｅｃｅｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ(ＰＣＩ).Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｔｏｅｘｅｒｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓｏｎｌｙＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＴａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｔｉｍｅｉｓｔｏｏｌｏｎｇｓｏｔｈａｔｉｔｉｓｅａｓｙｔｏｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ＯｎｃｅｍａｒｋｅｔｅｄꎬｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅａｍｏｒｅｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＳꎬｂｕｔａｌｓｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆｅｍｅｒｇｅｎ￣ｃｙＰＣＩａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈ.ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓꎬｂｒｉｅｆｌｙｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｉｒｔｅｃｈｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎻＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔꎻＩｎｊｅｃｔｉｏｎꎻＡＣＳꎻＰＣＩ㊀㊀氯吡格雷(Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎬ化合物１ꎬ见图１)是一种噻吩并吡啶类前体药物ꎬ本身无活性ꎮ口服经肠道吸收后ꎬ８５％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物(化合物４ꎬ见图１)ꎬ其余的１５％经过两步细胞色素Ｐ４５０(主要是ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ２Ｃ１９)两步氧化反应ꎬ生成含有巯基的活性代谢物(化合物３ꎬ见图１)发挥抗血小板作用ꎮ含巯基的活性代谢物可特异性㊁不可逆地和血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合ꎬ从而阻断二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)和受体的结合ꎬ阻断ＡＤＰ诱导的血小板聚集ꎬ抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环磷酸腺苷(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)浓度下降ꎬ发挥抗血小板作用[１－２]ꎮ作为经典的拮抗Ｐ２Ｙ１２受体的抗血小板药ꎬ它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石ꎬ被广泛用于预防急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)后支架内血栓的形成ꎮ图１㊀氯吡格雷的代谢途径㊀㊀硫酸氢氯吡格雷片(商品名为Ｐｌａｖｉｘꎬ波立维)是Ｓａｎｏｆｉ和Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ联合开发的第二代Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂类抗血小板药物ꎬ１９９８年６月首次在美国批准上市ꎬ２００１年在中国批准上市ꎬ规格包括每片７５ｍｇ和３００ｍｇꎮ氯吡格雷的常规剂量是每天７５ｍｇꎬ对于ＡＣＳ患者可采用负荷剂量的方法ꎬ即首剂口服３００ｍｇꎬ此后每天７５ｍｇ维持ꎮ单剂量口服氯吡格雷７５ｍｇ后ꎬ氯吡格雷的半衰期为６ｈꎬ活性代谢产物的半衰期约为３０ｍｉｎꎬ患者口服３~７ｄ内可达到稳态血药浓度[５]ꎮ近年来ꎬ中国开展ＰＣＩ的数量逐年上升ꎬ２０１９年已经超过１００万例[６]ꎬ但对ＡＣＳ患者的急诊处置水平和发达国家仍有不小的差距ꎮ在ＰＣＩ手术前给予负荷剂量的氯吡格雷ꎬ可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者ＰＣＩ术后的主要心血管预后ꎬ改善手术后缺血ꎮ而目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂ꎬ其口服后起效速度慢ꎬ对急需手术治疗的ＡＣＳ患者常面临错失最佳治疗时机的风险ꎻ此外ꎬ患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平ꎬ在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险[１０－１１]ꎮ而解决以上问题的关键在于如何建立快速预防支架内血栓形成和剂量过高造成出血风险之间的平衡[７ꎬ１２]ꎮ与口服剂型相比ꎬ直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效ꎬ还可以有效缩短停药后的药物作用时间ꎬ能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择ꎮ２０１５年３月和６月ꎬＥＭＡ和ＦＤＡ分别批准了一种Ｐ２Ｙ１２受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂坎格瑞洛(Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ)上市ꎮ坎格瑞洛是首个静脉使用的抗血小板药物ꎬ其具有起效迅速㊁失效快㊁作用可逆等特点ꎬ具有一定的临床优势ꎮ然而ꎬ由于可能引发临床出血并发症ꎬ坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服Ｐ２Ｙ１２抑制剂患者的ＰＣＩ手术和口服治疗不便的患者[１５]ꎬ其治疗ＡＣＳ的效果还需要更多的临床研究支持ꎮ而氯吡格雷作为目前应用最广泛的Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂ꎬ其注射剂的开发和应用极具临床意义ꎮ近年来ꎬ包括氯吡格雷口服制剂的原研公司Ｓａｎｏｆｉ在内ꎬ有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发(见表１)ꎮ本文将综述国内外氯吡格雷注射剂的研究情况ꎬ介绍其产品特点㊁制剂技术以及临床应用等ꎬ并对此类制剂的药学研究内容进行分析ꎮ表１ 氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发序号项目名称活性成分剂型时间公司阶段１/ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＬｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｐｏｗｄｅｒ１９９６ＳａｎｏｆｉＦａｉｌ２ＭＤＣＯ－１５７ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ２０１１ＣｙＤｅｘＰｈａｓｅＩ３ＡＳＤ－００２ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＮａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ２０１６ＡｓｃｅｎｄｉａＰｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ４ＪＩＮ－２０１３ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ２０１３Ｉｎｔａｓ＆ＪｉａＰｈａｓｅＩ１ 氯吡格雷注射剂型的研制氯吡格雷游离碱及其硫酸氢盐的溶解性具有高度的ｐＨ依赖性ꎬ其在生理条件(ｐＨ７.４)下的溶解度仅为０.００２ｍｇ ｍＬ－１ꎬ随着ｐＨ降低溶解度不断提升ꎬ当ｐＨ为１时溶解度可达７ｍｇ ｍＬ－１[１６]ꎬ但该ｐＨ已不适合于直接注射ꎻ此外ꎬ氯吡格雷为前药ꎬ给药后需在体内被代谢成化合物３(见图１)才具有抗血小板活性ꎮ因此ꎬ氯吡格雷注射剂型的开发重点和难点均聚焦于解决以上两个问题ꎮ１.１㊀氯吡格雷冻干粉针㊀氯吡格雷及其片剂的原研公司法国Ｓａｎｏｆｉ曾投入研发注射用氯吡格雷粉针剂ꎬ以弥补口服氯吡格雷片在临床急救上的不足ꎮ氯吡格雷及其硫酸氢盐单独冻干时ꎬ容易形成不溶性的聚集物ꎬ黏于玻璃壁上ꎮ根据Ｓａｎｏｆｉ公司的专利ꎬ在制剂中加入泊洛沙姆１８８可阻止氯吡格雷及其硫酸氢盐的聚集[１７]ꎮ将氯吡格雷及其硫酸氢盐和泊洛沙姆１８８的水溶液冻干后ꎬ用特定溶剂(由聚乙二醇硬脂酸酯ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５和磷酸缓冲盐调配而成ꎬｐＨ调至４.０以上)复溶后再注射ꎮ专利中还显示ꎬ在冻干粉中采用甘露醇和丙氨酸可提高药物稳定性[１８]ꎮ但最终ꎬＳａｎｏｆｉ研发团队并没有继续该项目的开发ꎬ原因未知ꎮ１.２㊀氯吡格雷β－环糊精包合物注射剂(ＭＤＣＯ－１５７)㊀ＭＤＣＯ－１５７由ＬｉｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司的子公司ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发ꎮ早期该项目由ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司开发用于治疗心血管疾病ꎮ２０１１年ꎬＬｉｇａｎｄ从ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司获得开发许可ꎬ并更名为ＭＤＣＯ－１５７[１９]ꎮ同年Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司从Ｌｉｇａｎｄ公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成ꎬ在美国开始抗血栓治疗的Ｉ期临床试验ꎮＭＤＣＯ－１５７采用了ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ研发的Ｃａｐｔｉｓｏｌ磺基烷基醚环糊精(ＳＡＥ－ＣＤ)与氯吡格雷游离碱形成包合复合物ꎮ药物与ＳＡＥ－ＣＤ的可逆㊁非共价复合可提高其在水溶液中的溶解度和稳定性ꎮ利用ＳＡＥ－ＣＤ可以有效改善氯吡格雷溶解性差的问题ꎬ将氯吡格雷增溶至２０ｍｇ ｍＬ－１ꎬ并且减少溶液中氯吡格雷的化学降解和手性转变[２０]ꎮＭＤＣＯ－１５７的开发旨在其可以与口服氯吡格雷产生相当的抗血小板作用ꎬ从而可以从口服过渡到静脉给药来改善高危ＰＣＩ患者的临床治疗ꎮ然而ꎬ一项２０１２年开展的临床试验(３３位受试者ꎬ氯吡格雷口服制剂作为对照ꎬ随机开放标签交叉试验)结果显示ꎬ虽然健康志愿者的安全性和耐受性良好ꎬ但由于活性代谢物(见图１中化合物３)产生阈值不足ꎬ当静脉给药剂量增加到３００ｍｇ时ꎬ也不能达到足够的血小板抑制作用ꎮＭＤＣＯ－１５７在静脉注射７５㊁１５０和３００ｍｇ剂量组中表现出剂量相关的药效学效应ꎬ但与口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量相比ꎬ静脉注射ＭＤＣＯ－１５７显示短暂而轻微的药效学效应ꎬ巯基活性代谢物的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ低于口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量ꎮ而且注射剂的不良反应非常大ꎬ包括输液疼痛㊁头痛㊁头晕㊁血管穿刺部位血肿等[１９]ꎮ１.３㊀氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)㊀ＡＳＤ－００２是Ａｓ￣ｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型ꎮ２０１６年１１月ꎬＡｓｃｅｎｄｉａ公司和ＦＤＡ就氯吡格雷纳米乳注射剂的临床申报工作举行了Ｐｒｅ－ＩＮＤ会议ꎮ２０２０年８月ꎬ乐明药业(苏州)宣布与ＡｓｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ签订合作协议ꎬ获得氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)的开发许可ꎮＡＳＤ－００２作为Ａａｓｃｅｎｄｉａ公司的主要管线产品是利用其ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ纳米乳技术平台开发的ꎬ实现了经典抗血栓药物氯吡格雷的可注射形式ꎮ利用Ａｓｃｅｎｄｉａ的ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ技术可生产稳定的纳米乳ꎬ而无需使用有机溶剂ꎮＥｍｕｌＳｏｌＴＭ采用了传统的高压均质工艺ꎬ通过选择特定的长链甘油三酯和离子型表面活性剂最大限度地减少了助表面活性剂的使用ꎮ纳米乳平均液滴大小约为２００ｎｍꎬ使用大豆油和表面活性剂卵磷脂的专利组合[１６]ꎬ由此产生的水相中的油滴悬浮液在物理上稳定ꎬ并且提高了给药的安全性ꎮ纳米乳剂能够使可溶性差的药物用于多种给药途径ꎬ并且能够潜在地保护活性成分免受化学降解[２１]ꎮ氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物ꎬ具有化学不稳定㊁易水解和氧化㊁手性中心的质子不稳定等问题[１６]ꎮ由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子ꎬ因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋㊁氧化和水解ꎮ根据专利显示ꎬ纳米乳可以有效抑制氯吡格雷从Ｓ对映体(有生物活性)到Ｒ对映体(无任何抗血小板聚集活性)的转化[１６]ꎮ该纳米乳技术将氯吡格雷游离碱分散在油相中制成油/水型乳剂ꎬ即使游离碱在血浆ｐＨ条件下亦很难溶解ꎬ当包含在纳米乳液的油相中ꎬ载药量可达到２０ｍｇ ｍＬ－１以上ꎬ改善了难溶性药物的溶解度低的问题[１６]ꎮ１.４㊀氯吡格雷纳米脂质体混悬剂(ＪＩＮ－２０１３)㊀ＪＩＮ－２０１３是由Ｉｎｔａｓ和Ｊｉｎａ制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂ꎬ活性成分为硫酸氢氯吡格雷ꎬ并采用了Ｊｉｎａ公司专有的ＮａｎｏＡｑｕａｌｉｐ脂质纳米技术进行制备ꎬ该方案能够在不使用有机溶剂静脉注射的情况下制备出具有良好性状的氯吡格雷脂质体制剂[２２－２３]ꎮ据文献报道ꎬ氯吡格雷纳米脂质体混悬液采用全自动高压均质机进行制备ꎬ粒径在２５~１１０ｎｍꎬ辅料包括:大豆磷脂酰胆碱㊁胆甾醇硫酸钠㊁蔗糖㊁缓冲剂[２４]ꎮ２０１５年１０月ꎬ该项目已完成Ⅰ期临床研究(ＬａｍｂｄａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ)ꎮ临床前相关药代动力学研究结果显示ꎬ注射氯吡格雷纳米脂质体混悬液的Ｔｍａｘ和Ｃｍａｘ(０.５ｈ和３８.０μｇ ｍＬ－１)ꎬ与口服硫酸氯吡格雷(２ｈ和２０.４μｇ ｍＬ－１)相比具有更短的Ｔｍａｘ和更高的Ｃｍａｘ[２４]ꎬ证实了其在临床急性给药方面的优势ꎮ在一项４８例的健康受试者参与的Ⅰ期临床安全性研究中ꎬ研究者比较了氯吡格雷片剂３００ｍｇ㊁氯吡格雷纳米脂质体混悬液注射剂２５㊁５０和７５ｍｇ剂量的安全性ꎬ结果表明剂量至７５ｍｇ仍安全和耐受[２４]ꎮ在临床研究中发现ꎬ该制剂对口服氯吡格雷无药效的受试者可产生治疗效果[２４]ꎬ与氯吡格雷传统剂型相比ꎬ体现了纳米脂质体混悬剂作为药物递送系统在肠外给药方面具有的一定优势ꎮ２㊀氯吡格雷注射剂开发的探讨近年来ꎬ抗血小板类药物注射剂的开发已经成为行业的研究热点ꎬ而氯吡格雷在临床上迫切需要被开发成一种能快速起效的剂型ꎬ注射剂成为必然首选ꎮ然而由于氯吡格雷自身理化性质及其在体内作用特点的特殊性ꎬ大大提高了将其开发成注射剂型的技术难度[１６]ꎮ首先ꎬ氯吡格雷在中性ｐＨ条件下溶解性极差ꎬ使其与体液接触时易产生沉淀ꎬ从而导致注射痛㊁静脉炎ꎬ甚至可能在给药过程中造成栓塞ꎮ其次ꎬ氯吡格雷游离碱在潮湿和高温的情况下不稳定ꎮ由于氯吡格雷是一种手性分子ꎬ其可以作为Ｒ或Ｓ对映体存在ꎮＳ对映体具有生物活性ꎬ而Ｒ对映体无任何抗聚集活性并且耐受性差[２５]ꎬ在动物体内高剂量引起惊厥ꎮ因手性中心存在不稳定的质子ꎬ氯吡格雷游离碱结构并不稳定ꎬ容易发生外消旋㊁氧化和甲酯基水解[２６]ꎮ化学不稳定性限制了氯吡格雷在处方中水溶液的使用ꎬ使其处方条件局限为含有机溶剂的液体或冷冻干燥固体ꎬ其储存条件限制于低温冷藏或冷冻ꎮ对于难溶药物注射剂的研制ꎬ科研工作者已经给出了多种解决方案[２７]ꎮ目前ꎬ制备处方中含有难溶性碱性药物的静注或口服液体制剂有多种方法ꎬ包括纳米混悬剂㊁通过环糊精及其衍生物制备包合物㊁纳米乳㊁以及在溶液低ｐＨ情况下与强酸形成盐等[２８]ꎬ其中多数已在氯吡格雷注射剂的开发中予以尝试ꎮ然而ꎬ对于纳米混悬液系统ꎬ由于其中纳米级药物颗粒在水中的暴露面积较大ꎬ可能会加速主药的降解[２８]ꎮ此外ꎬ由于水溶液中的游离药物浓度较高ꎬ注射疼痛可能是纳米混悬系统的另一个问题ꎮ对于纳米乳ꎬ其达到稳定需要高浓度的表面活性剂和助表面活性剂并且稳定性受温度和ｐＨ影响[２９]ꎮ环糊精及其衍生物可能引起潜在的肾毒性㊁心动过缓和血压降低ꎬ以及环糊精可能与合用亲脂性药物结合的问题[３０]ꎮ而硫酸氢氯吡格雷等强酸形成的弱碱性盐溶液ｐＨ值较低ꎬ可能导致药物稳定性问题ꎮ当在中性ｐＨ条件下与血液接触时ꎬ药物可能沉淀为游离碱导致注射部位刺激和疼痛ꎮ近年来ꎬ涂家生等[３１]设计开发了采用一种以ｍＰＥＧ－ＰＬＡ为载体的氯吡格雷胶束ꎮ以两亲性嵌段共聚物ｍＰＥＧ－ＰＬＡ和氯吡格雷游离碱通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统ꎬ发挥了胶束高溶解度㊁快速释放㊁药效快等优势ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ聚合物是目前胶束给药系统中最有潜力的载体材料之一ꎬ不仅可以增加难溶性药物的溶解度ꎬ实现较大的载药量ꎬ而且具有良好的生物相容性以及可生物降解性ꎬ不会在体内积蓄而产生毒副作用ꎬ临床安全性高[３２]ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ形成的胶束释放药物的速度较快ꎬ并且胶束主要在肝脏进行代谢ꎬ可以将氯吡格雷携带至肝脏ꎬ经肝药酶进行代谢ꎬ产生活性代谢产物ꎬ实现快速的抗血小板聚集的作用ꎬ满足临床急救的需求ꎬ有望为氯吡格雷注射剂的研制提供一种全新方案ꎮ３㊀小结在面临ＡＣＳ的情况时ꎬ对患者给予氯吡格雷治疗的最佳剂量和时机目前尚无定论且备受争议ꎮ通常ꎬ随着氯吡格雷片剂的给药量增大ꎬ达到预期治疗作用的时间会缩短ꎬ但是过高的剂量会增加氯吡格雷的副作用ꎬ因此ꎬ在提高抗血小板效果的同时需要权衡因高剂量带来的出血风险ꎮ对于ＡＣＳ患者ꎬ临床医生需决定其应在ＰＣＩ前开始氯吡格雷负荷剂量的治疗ꎬ还是将治疗推迟到ＰＣＩ术后ꎮ如果较早开始治疗ꎬ潜在缺血事件发生的风险可能会降低ꎬ可以避免患者出现梗死或再狭窄的情况ꎻ但如果血管造影显示需进行冠状动脉搭桥手术ꎬ那么负荷剂量氯吡格雷产生的抗血小板作用会使此手术方案复杂化ꎬ需推迟手术时间ꎮ然而ꎬ对于ＡＣＳꎬ推迟手术可能严重威胁患者的生命安全ꎮ因此ꎬ开发快速起效的氯吡格雷注射剂型ꎬ可以有效填补ＡＣＳ急诊手术用药方面的空白ꎬ其临床价值显而易见ꎬ具有广阔的开发前景ꎮ多年来ꎬ全球范围内对氯吡格雷注射剂的研究十分活跃ꎬ本文所综述的研究为氯吡格雷注射剂型的开发提供了丰富的研究案例ꎮ但是ꎬ目前国内外尚无氯吡格雷注射剂型获准上市ꎬ大部分研究还处于临床前或临床Ⅰ期阶段ꎬ制备稳定性良好和副作用低的氯吡格雷的静脉注射剂仍面临较大挑战ꎮ随着相关研究的继续深入进行ꎬ新技术和新方法的日臻完善ꎬ相信氯吡格雷注射剂的开发会迎来新的突破ꎮ参考文献:[１]㊀ＤＡＮＳＥＴＴＥＰＭꎬＲＯＳＩＪꎬＢＥＲＴＨＯＧꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０ｃａｔａｌｙｚｅｂｏｔｈｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｗａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｏａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｅｒｅａｓｐａｒａｏｘｏｎａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｒｔｈｉｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｓｏｍｅｒ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(２):３４８－３５６. 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[１０]ＶＯＮＢＥＣＫＥＲＡＴＨＮꎬＴＡＵＢＥＲＴＤꎬＰＯＧＡＴＳＡ－ＭＵＲＲＡＹＧꎬｅｔａｌ.Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎꎬｍｅｔａｂｏｌｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆ３００－ꎬ６００－ꎬａｎｄ９００－ｍｇｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＩＳＡＲ－ＣＨＯＩＣＥ(ＩｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙＳｔｅｎｔｉｎｇａｎｄＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＲｅｇｉｍｅｎ:ＣｈｏｏｓｅＢｅｔｗｅｅｎ３ＨｉｇｈＯｒａｌＤｏｓｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＥｆｆｅｃｔ)Ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００５ꎬ１１２(１９):２９４６－２９５０.[１１]ＹＵＳＵＦＳꎬＭＥＨＴＡＳＲꎬＺＨＡＯＦꎬｅｔａｌ.Ｅａｒｌｙａｎｄｌａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａ￣ｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ１０７(７):９６６－９７２.[１２]ＭＥＨＴＡＳＲꎬＹＵＳＵＦＳꎬＰＥＴＥＲＳＲＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄａｓｐｉｒｉｎｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ:ｔｈｅＰＣＩ－ＣＵＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２００１ꎬ３５８(９２８１):５２７－５３３.[１３]ＢＨＡＴＴＤＬꎬＳＴＯＮＥＧＷꎬＭＡＨＡＦＦＥＹＫＷꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｎｇｒｅｌｏｒｄｕｒｉｎｇＰＣＩｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６８(１４):１３０３－１３１３.[１４]ＲＯＬＬＩＮＩＦꎬＦＲＡＮＣＨＩＦꎬＴＥＬＬＯ－ＭＯＮＴＯＬＩＵＡꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｄｙｎａｍｉｃＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣａｎｇｒｅｌｏｒｏｎＰｌａｔｅｌｅｔＰ２Ｙ１２Ｒｅｃｅｐｔｏｒ–Ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＰｒａｓｕｇｒｅｌ－ＴｒｅａｔｅｄＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡＣＣ:Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４２６－４３４.[１５]ＳＣＨＮＥＩＤＥＲＤＪꎬＡＧＡＲＷＡＬＺꎬＳＥＥＣＨＥＲＡＮＮꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ￣ｎａｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃａｎｇｒｅｌｏｒａｎｄｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ[Ｊ].ＪＡＣＣ:ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４３５－４４２.[１６]ＨＵＡＮＧＪＪ.Ｓｔａｂｌｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅｆｏｒｏｒａｌａｎｄｐａｒｅｎｔｅｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ:ＵＳ２０１６１５２７９８４８[Ｐ].２０１８－２－６.[１７]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎａｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｏｒｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｓａｌｔ:ＷＯ００１０５３４Ａ１[Ｐ].２０００－３－２.[１８]ＳＡＮＯＦＩꎬＢＯＵＬＯＵＭＩＥＣꎬＢＲＥＵＬＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔａｂｌｅｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＷＯ１９９６ＦＲ０１７０６[Ｐ].１９９７－０５－１５. [１９]ＣＯＬＬＥＴＪ－ＰꎬＦＵＮＣＫ－ＢＲＥＮＴＡＮＯＣꎬＰＲＡＴＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ(ＭＤＣＯ－１５７)ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｒａｌｃｌｏｐｉ￣ｄｏｇｒｅｌ:ｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒＡＭＰＨＯＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ１６(１):４３－５３.[２０]ＭＯＳＨＥＲＧＬꎬＷＥＤＥＬＲＬꎬＪＯＨＮＳＯＮＫＴꎬｅｔａｌ.Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉ￣ｎｉｎｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｓｕｌｆｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ:ＵＳ２０１５００２５２４３[Ｐ].２０１５－０１－２２.[２１]杨鹏飞ꎬ陈卫东.纳米乳提高难溶性药物生物利用度的研究进展[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１３ꎬ４８(１５):１２３８－１２４４.[２２]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｏｌｙｏｘｙｌ６０ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌｆｒｅｅｎａｎｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ:Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬｓａｆｅｔｙꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１０ꎬ１０(３):３２５－３３０.[２３]ＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＬＩＳＭꎬＡＨＭＡＤＭＵꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｓｏｍａｌＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｉｓａｎｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｏＡｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｒｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１０ꎬ３９７(１/２):１０３－１０８.[２４]ＡＬＩＳＭꎬＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＨＭＡＤＡꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅ－ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＰｈａｓｅＩＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＬｉｐｉｄＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎ:ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙＩｎ￣ｊｅｃｔｅｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｕｌｔｓｉｎＦａｓｔｅｒＯｎｓｅｔｏｆＡｃｔｉｏｎａｎｄＤｏｓｅ－Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＣｌｉｎＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３(１):１０３９.[２５]ＲＥＩＳＴＭꎬＲＯＹ－ＤＥＶＯＳＭꎬＭＯＮＴＳＥＮＹＪ－Ｐꎬｅｔａｌ.Ｖｅｒｙｓｌｏｗｃｈｉｒａｌｉｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｒａｔｓ:ａｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓꎬ２０００ꎬ２８(１２):１４０５－１４１０.[２６]ＡＧＲＡＷＡＬＨꎬＫＡＵＬＮꎬＰＡＲＡＤＫＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＳｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｄｉｃａｔｉｎｇＨＰＴＬＣｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｐｈａｔｅａｓｂｕｌｋｄｒｕｇａｎｄｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ[Ｊ].Ｔａｌａｎｔａꎬ２００３ꎬ６１(５):５８１－５８９. [２７]ＡＵＧＵＳＴＩＪＮＳＰꎬＢＲＥＷＳＴＥＲＭＥ.Ｓｏｌｖｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｅ￣ｌｅｃｔｉｏｎｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ[Ｍ/ＯＬ].ＮｅｗＹｏｒｋ:Ｓｐｒｉｎｇｅｒꎬ２００７.[２８]ＭＥＲＩＳＫＯ－ＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＥＭꎬＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＧＧ.Ｄｒｕｇｎａｎｏｐａｒ￣ｔｉｃｌｅｓ:ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２００８ꎬ３６(１):４３－４８.[２９]纪倩ꎬ陈敬华.纳米乳的研究进展及应用[Ｊ].今日药学ꎬ２０１７ꎬ２７(１２):８５９－８６４.[３０]ＪＡＭＢＨＥＫＡＲＳＳꎬＢＲＥＥＮＰ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｓＩＩ:ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔꎬａｎｄｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｅｆ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(２):３６３－３６８.[３１]涂家生ꎬ孙春萌ꎬ孙平平.氯吡格雷的注射剂型㊁制备方法及用途:２０１９１０９８５９８２.７[Ｐ].２０２０－０４－２４.[３２]ＳＡＬＡＡＭＬＥꎬＤＥＡＮＤꎬＢＲＡＹＴＬ.Ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ４－ｓｔａｒｍｉｃｅｌｌｅｓ[Ｊ].Ｐｏｌｙｍｅｒꎬ２００６ꎬ４７(１):３１０－３１８.。
流感疫苗的递交和程序要求 EMA 2015
30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom 电话：+44 (0)20 3660 6000传真：+44 (0)20 3660 5555 网址：www.ema.europa.eu/contact 欧盟机构2015年5月EMA/56793/2014人类医药研究和研发支持流感疫苗指导原则–递交和程序要求该指导原则将替代以下指导原则的程序要求：● 集中审批过程中对人类流感灭活疫苗变更申请的年度更新递交的程序建议（EMA/CHMP/BWP/99698/2007 Rev. 2)● 通过集中审批程序递交大流行流感疫苗上市许可申请的指导原则疫苗的指导原则-递交和程序要求目录1.引言（背景） (4)2.范围 (4)3. 法律依据和相关指导原则 (4)4. 流感疫苗的法规和程序要求 (4)4.1季节性流感疫苗 (4)4.1.1．上市许可申请的要求 (5)4.1.2.变更疫苗成分的申请要求（季节性毒株变更） (5)4.1.2.1.欧盟季节性毒株的选择 (5)4.1.2.2.程序细则 (5)4.2.大流行前（人畜共患）流感疫苗 (7)4.2.1．对大流行前（人畜共患）流感疫苗上市许可申请的要求 (7)4.2.2.改变疫苗成分申请的要求（人畜共患毒株的变更） (8)4.3.大流行流感疫苗 (8)4.3.1. 确认流感大流行前授予上市许可（‘大流行预备疫苗’） (8)4.3.1.1.上市许可申请的要求 (9)4.3.1.2. 大流行期间改变疫苗成分申请的要求（大流行毒株更新） (9)4.3.2．在流感大流行时递交上市许可 (10)4.3.2.1 ‘紧急程序’ (10)4.3.2.2．批准大流行流感疫苗的其他途径 (10)5. 附录I - 季节性毒株变化（“年度更新”） (12)5.1. 简介 (12)5.2灭活流感疫苗的变更申请内容 (12)5.2.1．第一步-递交申请 (12)5.3.活减毒流感疫苗成分的变更申请 (15)5.3.1.第一步-递交申请 (15)5.3.2. 第二步-补充数据的递交（如有需要） (17)1.引言（背景）由于欧盟机构开展了经验教训活动，自2009-2010年流感大流行之后，人们逐渐认识到需要更新当前的流感疫苗研制指导方针。
伊伐布雷定使用方法-速读共识
伊伐布雷定使用方法-速读共识伊伐布雷定是窦房结If电流选择特异性抑制剂，具有减慢心率的作用，对心肌收缩力和心脏传导无明显影响。
伊伐布雷定是一种单纯降低心率的药物，通过选择性和特异性抑制心脏起搏If电流（If电流控制窦房结中自发的舒张期去极化并调节心率）而降低心率。
伊伐布雷定只特异性对窦房结起作用，对心房、房室或者心室传导时间未见明显影响，对心肌的收缩性或者心室复极化未见明显影响。
伊伐布雷定适应症：适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。
伊伐布雷定在不同疾病中如何应用呢？近日发表的《伊伐布雷定临床与药学实践专家共识》详述了其应用依据、启用时机、用法用量、药物相互作用、不良反应识别和应对措施等内容。
伊伐布雷定的适应证和禁忌证伊伐布雷定具有以下药理学特性：①频率依赖性：基础心率越高，其降低心率幅度越大；②剂量依赖性：每天口服0.5～24mg时，心率下降幅度与血浆浓度呈线性关系；在更高剂量或心率偏低时，阻滞作用处于平台状态；③高度选择性：在低和中等剂量时，对其他离子通道无影响；但浓度过高时其选择性会丧失，对其他离子通道产生影响。
伊伐布雷定片最先于2005年由EMA批准了稳定性冠心病适应证，随后在2012年3月批准了慢性心衰的适应证。
2015年4月，CFDA和FDA批准了伊伐布雷定用于慢性心衰的治疗适应证。
2019年4月，FDA批准了儿童扩张型心肌病引起的稳定性心衰的适应证。
伊伐布雷定的禁忌证包括：（1）对药品活性成分或者任何一种辅料过敏者禁止使用；（2）禁止与强效和中效的CYP3A4抑制剂联用；（3）孕妇、哺乳期妇女及未采取适当避孕措施的育龄妇女禁止使用；（4）在确诊以下疾病的患者中禁止使用：心源性休克、急性心肌梗死（血流动力学不稳定期）、不稳定性心绞痛（血流动力学不稳定期）、急性心衰失代偿期、重度低血压（＜90/50ｍｍＨｇ）、重度肝功能不全、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞以及三度房室传导阻滞；（5）因含有乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖－乳糖吸收不良的患者禁用。
氯吡格雷个体化用药基因检测
氯吡格雷个体化用药基因检测通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。
临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。
权威机构推荐：2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见，指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。
美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局（HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。
2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。
检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。
重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。
准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。
杭州中翰金诺医学检验所地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址： 邮 箱：info@注：* 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。
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新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展
新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展作者：刘东华李祥鹏徐龙杨雪李静曲海军邢晓敏程绍远张斌王攀峰荆凡波来源：《中国药房》2020年第23期摘要目的：探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗的研究进展，为其临床合理用药及安全性研究提供依据。
方法：以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂”“PCSK9抑制剂”“血脂异常”“Evolocumab”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor ”“PCSK9 inhibitor”“ Anti-PCSK9 antibody”“Hyperlipidemia”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合查询1991年1月-2020年3月发表的相关文献，对依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、特殊人群使用、适用人群等方面的研究进行总结。
结果与结论：依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗体，作为PCSK9抑制剂，其能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，阻止LDLR降解，增加LDLR的数量，从而清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。
药动学方面，依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性，在剂量关键词依洛尤单抗;前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂;血脂异常;低密度脂蛋白胆固醇目前，动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已成为我国居民死亡的首要原因，其中血脂异常是ASCVD最主要的致病性危险因素[1]。
近年来研究发现，我国居民胆固醇水平升高是冠心病病死率上升的首要原因，其病死率高达77%[1]。
因此，有效控制血脂异常对我国ASCVD的防控具有重要意义。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》
氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识氟喹诺酮类抗菌药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制而起到抗菌作用。
氟喹诺酮类药物是广谱抗菌药，具有快速杀菌、口服生物利用度高、组织渗透性强、消除半衰期长，与其他抗菌药物不具有交叉耐药性等优点，因此在防治成人多种感染性疾病（如呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等）中得到了广泛的应用[1,2]。
由于在幼年动物实验中发现，氟喹诺酮类药物可引起关节和软骨损伤，其在儿童应用中受到限制[3,4]。
所以大多药品说明书规定，氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。
尽管氟喹诺酮类抗菌药物在儿童治疗中被限制使用，但事实上，美国仅2002年就约有520000张氟喹诺酮类药物的处方用于18岁以下儿童，其中有13800张处方是给予婴儿及2-6岁儿童的，2750张处方是给予2岁以下婴幼儿的[5]。
而且近年来越来越多的资料证实，儿童接受氟喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远远小于动物[6,7]。
我国临床学者对于18岁以下的儿童能否使用氟喹诺酮类药物的问题有很大争议，因此本共识介绍氟喹诺酮类药物在儿童的药代动力学特点及安全性问题（主要集中在软骨、关节的不良反应），以及目前儿童使用喹诺酮类药物的一些情况，以期给临床指导。
一、氟喹诺酮类药物在儿童中的药代动力学有关氟喹诺酮类药物在儿童患者中药代动力学研究较少，目前研究显示儿童的药代动力学特征不同于成年人，且不同种类的氟喹诺酮类抗菌药物的药代动力学也有差别。
临床研究较多的为环丙沙星和左氧氟沙星在儿童患者中的药代动力学特点。
1.1 环丙沙星环丙沙星在儿童中的药代动力学特征与成人不同，与体内含水量的变化有关，影响药物的分布容积。
有关环丙沙星在儿童体内的药代动力学研究主要来自于合并肺囊性纤维化的患儿，结果显示环丙沙星在儿童中的平均消除半衰期短于成年人，且儿童对于环丙沙星的系统清除率较成人有所增加，因此对于肺囊性纤维化患儿，环丙沙星的使用量高于成人的推荐剂量，推荐口服环丙沙星40 mg/kg/d，静脉使用环丙沙星30 mg/kg/d [8]。
仑伐替尼简述ppt课件
仑伐替尼（Lenvatinib mesylate）是由日本卫材公 司 (Eisai) 开发的一种具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂， 2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准Lenvatinib 用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌,该 化合物也在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外， Eisai于2016年在美国和欧盟获得批准,在血管内皮生长 因子（VEGF）靶向治疗基础上，用Lenvatinib联合伊维 莫司来治疗晚期肾细胞癌（RCC）。2018年，该产品在 日本被批准用于不可切除肝细胞癌（HCC）的治疗，在 美国和欧洲被批准用于不可切除HCC患者的一线治疗药 物。
Lenvatinib对比索拉非尼在中国患者的临床数据：在总生存期方面，Lenvatinib 组的中位
总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月。Lenvatinib 的成
功对于亚洲，尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国，因乙型肝炎病毒（HBV) 感染引起的
肝癌占90%以上，而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是，在Lenvatinib 的III期
关于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，该公司正在进行 III期临床试验。治疗阳性早期乳腺癌，非小细胞肺癌， 子宫内膜癌，骨肉瘤，肠道癌和结肠直肠癌的Ⅱ期临床 试验正在进行。与pembrolizumab联合治疗实体瘤正处 于I / II期临床试验阶段。与紫杉醇联合治疗复发或难治性 子宫内膜、卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的I期试验正在 进行。
临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，
Lenvatinib更适合中国肝癌患者。
6
05 仑伐替尼在分化型甲状腺癌中的应用
根据 Lenvatinib 治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RIR-DTC）I期研究结显示： Lenvatinib 已针对RIR-DTC方向发展。在欧洲和美国进行了 Lenvatinib 的II期试验。在一项研 究中，对58例RIR-DTC（43例乳头状癌，15例滤泡状癌）患者给予了Lenvatinib（起始剂量，每 天24mg）。作为主要终点的反应率（RR）为50％（95％置信区间[CI]：37％-63％），中位无进 展生存期（PFS）为12.6个月。在另一项研究中，59例晚期甲状腺髓样癌患者接受 Lenvatinib （起始剂量也是每天24mg）治疗。RR为36％（95％CI：24％-49％），疾病控制率（DCR）为80％， PFS为9.0个月。基于这些有希望的结果，进行了Lenvatinib治疗分化型甲状腺癌试验的III期研 究。新发表的数据证实，与对照组相比，Lenvatinib 在即使是65岁以上的患者中也延长了OS。 基于这些试验，Lenvatinib 已在美国，日本和其他国家被批准用于RIR-DTC，并被用于临床实践。仑伐替尼1 Nhomakorabea目录
PCSK9单克隆抗体：12年,从基础研究到临床应用
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(11), 1255-1260Published Online November 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.911194PCSK9 Monoclonal Antibody: 12 Years, from Basic Research to Clinical ApplicationHangying Ying*, Jiacheng Wang, Binquan Zhou#Key Laboratory of Cardiovascular Intervention and Regenerative Medicine of Zhejiang, Department ofCardiology, Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated with Zhejiang University, Hangzhou ZhejiangReceived: Oct. 25th, 2019; accepted: Nov. 7th, 2019; published: Nov. 14th, 2019AbstractPCSK9, subfamily of Proprotein convertase subtilisin, is a serine protease synthesized by the liver and responsible for regulating the activity of proteins. A recent study on murine founded that overexpression of PCSK9 led to the decrease in LDL-R (low-density lipoprotein receptor) and an increase in LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol). Another experiment in human suggested that deficiency PCSK9 reduced LDL-C level. Since dyslipidemia and atherosclerosis are major risk factors for ischemic cardiovascular diseases, PCSK9 inhibitors rapidly become a new hotspot of blood lipid management. Antibodies applied clinically are Alirocumab, Evolocumab and Bococizu-mab. Despite the great potential in clinical lipid control, there are still side effects (e.g. cognitive function impairment and plasma glucose fluctuation) that cannot be ignored. In this review, the mechanism, clinical transformation, side effects and clinical prospect of PCSK9 were summa-rized.KeywordsPCSK9 Inhibitor, Alirocumab, EvolocumabPCSK9单克隆抗体：12年，从基础研究到临床应用应航鹰*，王嘉程，周斌全#浙江大学附属邵逸夫医院心内科，浙江省心血管介入与再生修复研究重点实验室，浙江杭州收稿日期：2019年10月25日；录用日期：2019年11月7日；发布日期：2019年11月14日*第一作者。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究的指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug.HVD).按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究.是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation.CVWS)≥30%.称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域.代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计.FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常.变异的70%来自药物处置的贡献.30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时.由于个体内差异较大.极可能导致发生统计学上的II类错误.即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较.也存在生物不等效风险.研究难度大.一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准.既可以降低受试者数量.又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性.药学研究者和统计学家提出多种解决办法.包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalencelimit.BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
一些发达国家的药品监管机构(如FDA.EMA 等) .在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨.以期寻求更有效的解决办法。
欧洲药品管理局(EMA)对大黄药用的评估报告及有关启示
第 44 卷第 1期2021 年 1月《袷Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 1January 2021•45 •【审评规范】欧洲药品管理局(EM A)对大黄药用的评估报告及有关启示萧惠来国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022摘要：2020年5月欧洲药品管理局（EMA)发布了“掌叶大黄和药用大黄及其根的评估报告”，根据大量文献对大黄的 活性成分、大黄及其制剂有效性和安全性以及临床应用做了全面和深入细致的讨论。
该报告特别指出大黄制剂仅限于偶发 便秘短期应用，有遗传毒性风险和致癌性尚未完全排除，限制每日用量和给药持续时间；该内容与中医药理论对大黄的传 统评价不同。
介绍EMA该评估报告的主要内容，以期引起对这些不同认识的关注与思考。
关键词：欧洲药品管理局；欧洲草药委员会；掌叶大黄；药用大黄；大黄根；评估报告中图分类号：R951 文献标志码：A 文章编号：1674-6376 (2021) 01-0045-11DOI：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.01.007EMA assessment report on medical rhubarb and its enlightenmentXIAO HuilaiCenter for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, ChinaAbstract: EMA released the Assessment report on Rheum palmatum L. and Rheum officinale Baillon,radix in May 2020. According to a large number of literatures, the active ingredients of rhubarb, the efficacy and safety of rhubarb and its preparations, as well as the clinical application were comprehensively and thoroughly discussed. In particular, rhubarb preparation is limited to short-term use of occasional constipation; genotoxicity risk and carcinogenicity have not been fully excluded; daily dosage and administration duration are limited. This is different from the traditional evaluation of traditional Chinese medicine. This content is different from the traditional evaluation of rhubarb by TCM theory. This paper introduces the main contents of EMA evaluation report, in order to arouse the attention and thinking of these different understandings.Key words: European Medicines Agency (EMA); HMPC; Rheum palmatum; Rheum officinale; rhubarb root; assessment report2020年5〜7月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA)发布了欧洲草药委员会（Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC)有关大黄评价和应用的3个文件：“欧洲联 盟关于掌叶大黄和药用大黄以及大黄根的草药专 论”m、“掌叶大黄和药用大黄及其根的评估报告”w和“大黄根”[3]。
富马酸二甲酯产品介绍
富马酸二甲酯1.品名：富马酸二甲酯Name: Dimethyl FumarateCAS: 624-49-72.适应症：1、适用于有复发缓解型多发性硬化症患者的治疗。
2、适用于银屑病的治疗。
3.产品优势：1、用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS，约占所有多发性硬化症病例的85%）的一线口服治疗药物。
2、与其他注射药物相比，口服富马酸二甲酯（Tecfidera）针对多发性硬化症（MS）复发具有更好的疗效，同时具有较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性。
4.药理毒理：富马酸二甲酯（DMF）用于多发性硬化治疗的作用机制尚未完全明确。
有证据表明，在动物和人类的体外、体内实验中，富马酸二甲酯及其代谢物富马酸单甲酯（MMF），能激活核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related fator 2, Nrf2）通路。
Nrf2通路参与了细胞的氧化应激反应。
在体外，富马酸二甲酯属于烟酸受体激动剂。
自由基介导的氧化应激广泛参与众多病理生理变化，缺血再灌注损伤是氧化应激的急性表现，慢性氧化应激导致的氧化还原状态失衡是肿瘤、炎症、衰老等发生过程中的重要原因。
Nrf2是一种含有亮氨酸拉链基本结构的转录因子，属于cap-n-collar（CNC）调节蛋白家族。
正常生理状态下，在细胞质中Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 （Kelch-like ECH-associated protein-1, Keap1）结合处于非活性、易降解的状态。
有内外界自由基和化学物质刺激时，Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化，导致Nrf2与Keap1解离而活化。
活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant responsive element, ARE）结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。
银屑病生物制剂的适用人群及诊疗原则
中国银屑病生物治疗专家共识(2019)1
国内外对用于治疗儿童银屑病的生物制剂的推荐意见
生物制剂
国内外对用于治疗儿童银屑病的生物制剂的推荐意见
依那西普1
EMA于2009年批准依那西普治疗6岁以上对传统系统治疗反应不佳的儿童重症斑块状银屑病。2016年，FDA批准用于治疗4-17岁儿童中重度银屑病。文献报道使用依那西普治疗银屑病患者的最小年龄为22个月。
2019中国共识对应用安全性的考虑
2018德国S3指南关于
生物制剂应用的安全性推荐
药物
实验室检查项目
安全性/耐受性1
诱导治疗
维持治疗
阿达木单抗
结核HIVHBV怀孕
++
++
依那西普
++
++
英夫利西单抗
+
++
司库奇尤单抗
++
++
乌司奴单抗
++
++
Nast A, et al. J Dtsch Dermatol 2018; 16(5) :645-669.
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仑卡奈单抗 注册分类
仑卡奈单抗注册分类全文共四篇示例，供您参考第一篇示例：近年来，随着生物技术和生物制药领域的迅猛发展，单克隆抗体药物作为一种新型生物制剂备受关注。
仑卡奈单抗（Ranibizumab）作为一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体药物，被广泛应用于眼科领域，用于治疗多种眼科疾病，尤其是黄斑变性等疾病。
而针对这类药物的注册分类，是相关领域研究和临床应用的重要议题之一。
一、仑卡奈单抗的特点仑卡奈单抗是一种人源化的抗VEGF单克隆抗体，其分子量为48KD，通过对VEGF进行特异性结合，从而阻断了VEGF的结合和活化，抑制了其对血管内皮细胞的生长和渗透，从而减轻了血管生成和渗出。
这使得仑卡奈单抗成为一种广泛应用于眼科领域的抗血管药物，主要用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病变以及脉络膜新生血管性病变等眼科疾病。
二、注册分类的重要性在众多药物中，单克隆抗体药物的注册分类是一项复杂而重要的工作。
注册分类直接关系到药物的生产、销售、监管等一系列环节，影响着药物的研究开发、上市进程以及临床应用。
对仑卡奈单抗这类单克隆抗体药物的注册分类，不仅是一项法规要求，更是相关领域研究和临床应用的重要保障。
三、仑卡奈单抗的注册分类1. 根据生产和销售方面，仑卡奈单抗被归类为一种处方药。
这意味着患者需在医生的指导下使用，不能自行购买和使用。
这项分类的制定是出于对患者用药安全的考量，确保患者在使用仑卡奈单抗时能够得到专业指导和监护。
2. 根据适应症进行的注册分类。
仑卡奈单抗主要用于治疗黄斑变性和糖尿病性视网膜病变等疾病，其注册分类也涉及相关的眼科疾病适应症。
这种分类将有助于医生、患者和相关从业者更好地了解仑卡奈单抗的应用范围和适用条件，保障患者的用药安全和疗效。
3. 在注册分类中还涉及仑卡奈单抗的生产工艺和质量标准的要求。
这也是保障患者用药安全和有效性的一个重要环节。
在生产过程中，需要严格控制仑卡奈单抗的生产工艺，确保其在质量上符合相关法规的要求。
仑伐替尼简述
01
Lenvatinib mesylate
仑伐替尼（Lenvatinib mesylate）是由日本卫材公 司 (Eisai) 开发的一种具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂， 2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准Lenvatinib 用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌,该
化合物也在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外， Eisai于2016年在美国和欧盟获得批准,在血管内皮生长 因子（VEGF）靶向治疗基础上，用Lenvatinib联合伊 维莫司来治疗晚期肾细胞癌（RCC）。2018年，该产品 在日本被批准用于不可切除肝细胞癌（HCC）的治疗， 在美国和欧洲被批准用于不可切除HCC患者的一线治疗 药物。
关于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，该公司正在
进行III期临床试验。治疗阳性早期乳腺癌，非小细胞肺 癌，子宫内膜癌，骨肉瘤，肠道癌和结肠直肠癌的Ⅱ期 临床试验正在进行。与pembrolizumab联合治疗实体瘤 正处于I / II期临床试验阶段。与紫杉醇联合治疗复发或 难治性子宫内膜、卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的I期试 验正在进行。
06 仑伐替尼在肾癌中的应用
透明细胞癌占RCC的70％至80％，并且经常发生在Von Hippel-Lindau（VHL）疾病中,即一种罕见的常染 色体显性遗传性疾病。另外，VEGF是VHL蛋白的靶基因之一。 VHL基因的异常表达可导致VEGF的过度表达， 并且VEGF的这种过度表达参与RCC的发展。因此，在RCC中，作用于VEGF途径的分子靶向抑制剂的开发正 在增加。索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼和阿西替尼目前用于治疗RCC。Lenvatinib是一种抑制VEGFR1-3的 酪氨酸激酶抑制剂。一项随机II期试验比较了Lenvatinib单药治疗，Lenvatinib联合依维莫司和依维莫司单药治 疗）对使用抗血管生成抑制剂预处理的RCC患者的影响。
ema法规介绍
ema法规介绍
欧洲药品管理局（EMA）法规介绍如下：
1993年，欧盟（EU）委员会根据同年7月22日通过的（EEC）No.2309/93号法规，建立了欧洲药品评价局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA），总部设在伦敦。
EMEA于1995年1月1日正式开始运作，其职能是负责协调提交到委员会的药品科学评价意见，在欧盟内监督药品使用的安全性和有效性，协调、监督、检查GMP、GLP、GCP，并在欧盟内部促进科学技术的发展和交流。
2004年4月30日，在颁布的（EC）No.2004/726法令中，在保持EMEA标识和基本职能不变的前提下，将EMEA更名为EMA（European Medicines Agency），沿用至今。
作为欧盟医药产品的审评机构，其工作重点在于促进药物的创新与开发，使患者更快获得安全、有效的药品。
且负责欧洲经济共同体全部成员国的公共健康问题，确保药物的安全性、有效性以及高质量，其服务范围为超过5亿人口的欧盟地区市场。
欧洲药品管理局EMA简介
[edit ]欧洲药品管理局EMA 简介European Medicines Agency欧洲药品管理局EMA 为欧盟医药产品的评估机构。
在1995年-2004年，其名称为European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ，后来采⽤名称为European MedicinesEvaluation Agency (EMEA ），现名称为EMA 。
详见如下：The European Medicines Agency (unofficial acronym: EMA ) is a European agency for the evaluation of medicinal products . From 1995 to 2004, the European Medicines Agency was known as European Agency for the Evaluation of Medicinal Products .[1]Roughly parallel to the U.S. Food and Drug Administration (FDA), but without FDA-style centralization , the EMA was set up in 1995 with funding from the European Union and the pharmaceutical industry, as well as indirect subsidy from member states, in an attempt to harmonize (but not replace) the work of existing national medicine regulatory bodies. The hope is that this plan will not only reduce the $350 million annual cost drug companies incur by having to win separate approvals from each member state but also that it will eliminate the protectionist tendencies of states unwilling to approve new drugs that might compete with those already produced by domestic drug companies. The EU is currently the source of about one-third of the new drugs brought onto the world market each year.[citation needed ]Based in London , the EMA was born after more than seven years of negotiations among EU governments and replaced the Committee for Proprietary Medicinal Products and the Committee for Veterinary Medicinal Products, though both of these were reborn as the core scientific advisory committees.Contents [hide ]1 Operations2 See also3 References4 External linksOperations The EMA operates as a decentralized scientific agency (as opposed to a regulatory authority) of the European Union and is responsible for the protection and promotion of human and animal health, specifically through the coordination of evaluation and monitoring of centrally authorized products and national referrals, developing technical guidance and providing scientific advice to sponsors. Its scope of operations is medicinal products for human and veterinary use including biologics/TEPs and herbal medicinal products. The agency is composed of the Secretariat (management board), scientific committees (one each for human, veterinary and herbal medicinal products as well as orphan drug designations) and scientific working parties. The EMA is organized into four units: human medicine, veterinary medicines and inspections; communications and networking,and administration. A Management Board provides administrative oversight to the EMA: including approval of budgets and plans, and selection of Executive Director. The Board includes two members per member state, two from the EEC, and two from the European Parliament.For products eligible for or requiring centralized approval, a company submits an application for a marketing authorisation to the EMA. A single evaluation is carried out through the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) or Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP). If the relevant Committee concludes that quality, safety and efficacy of the medicinal product is sufficiently proven, it adopts a positive opinion. This is sent to the European Commission to be transformed into a marketing authorisation valid for the whole of the European Union. The EMA's Committee on Orphan Medicinal Productss (COMP) administers the granting of orphan drug status. The fourth committee at EMA is the Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). It assists the harmonisation of procedures and provisions concerning herbal medicinal products laid down in EU Member States, and further integrating herbal medicinal products in the European regulatory framework.Since July 2007, there is a committee dealing with the new paediatric legislation in Europe (the PDCO). From July 2008, all new applications for the marketing authorisation of new pharmaceutical products will have to either include data from paediatric studies (previously agreed with the PDCO), or to demonstrate that a waiver or a deferral of these studies has beenobtained by the PDCO. From January 2009, this obligation will extend to most variations of already authorised products (for example, for new therapeutic indications).The majority of existing medicines throughout the European Union's member states remain authorised nationally, but the majority of genuinely novel medicines are authorised through the EMA.The Agency has a staff of about 500, and decentralizes its scientific assessment of medicines by working through a network of about 3500 experts throughout the EU. The EMA draws on resources of National Competent Authorities (NCAs) of EU Member states.The CHMP and CVMP are obliged by the Regulation to reach decisions within 210 days, though the clock is stopped if it is necessary to ask the applicant for clarification or further supporting data. This compares well with the average of 500 days taken by the U.S. FDA.[2]。
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较
FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。
当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，CVWS)≥30%，称之为HVD。
HVD涉及许多治疗领域，代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。
据统计，FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。
通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。
药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的II 类错误，即生产者风险(producer risk) 。
HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。
HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。
调整传统BE判定标准，既可以降低受试者数量，又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。
为了解决HVD生物不等效的高风险性，药学研究者和统计学家提出多种解决办法，包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。
盘点：近20年~那些化学结构“有意思”的42个上市药物(上篇)
盘点：近20年~那些化学结构“有意思”的42个上市药物(上篇)一个能够获批上市的药物分子，他的脚下往往铺垫着成千上万的分子基石，故每个成药分子都有他背后可圈可点且值得学习的故事。
今天，在我们绞尽脑汁探索“A口袋” 、“B 口袋”、“疏水作用”、“亲水作用”的同时，总是会有一些化学结构“出人意料”的药物分子脱颖而出，并成功上市，其成绩着实让人羡慕，其结构也着实让人感叹。
笔者通过查询近20年上市药物的分子结构，总结了42个化学结构“很有意思”的药物分子，附之结构、药物简介、以及部分合成信息，望各位同仁茶余饭后之际，进一步开拓药物开发设计的思路。
虽研发方向不同、靶点不同、设计思路不同，但毕竟这些分子都成药了，还是很值得推敲借鉴的。
以下总结的这42个药物，将按照上市时间进行排列，细述。
1. NalbuphineSebacate(那布扶林)入选理由：1)结构对称；2)“老结构”再用。
药物简介：那布扶林，由LumosaTherapeutics 研发，2017年年3月获台湾卫生福利部食品药物管理局批准上市，商品名为Naldebain?；那布扶林为μ-受体拮抗剂，同时也是κ-受体激动剂，用于缓解术后中、重度急性疼痛；纳疼解?活性成分已取得台、美、欧、韩、日、中等世界先进国与主要市场的专利保护；纳疼解?是一种长效剂型，肌肉注射后缓慢释出主要成分那布扶林。
合成简介：参考：J. Chromatogr. B , 2000, 746, 241-247；US6225321。
2. Lutetium(177Lu) oxodotreotide入选理由：1)引入元素Lu-177；2)引入二硫键；3)多个手性中心；4)裸露氨基、羟基、羧基等。
药物简介：Lutetium(177Lu) oxodotreotide，由Advanced AcceleratorApplications研发，2017年9月26日获欧洲EMA 批准上市，2018年1月26日获美国FDA批准上市，由Advanced Accelerator Applications在欧盟和美国上市销售，商品名为Lutathera?；Lutetium (177Lu)oxodotreotide是一种Lu-177标记的生长抑素类似物，可与生长抑素受体结合，尤其对生长抑素受体2(SSRT2)亲和力最高；Lutathera?获批用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。
ema是什么化疗方案
EMA是什么化疗方案概述EMA是一种常用于治疗恶性肿瘤的化疗方案。
它由Etoposide、Mitoxantrone和Ara-C三种药物组成。
这个方案主要用于非霍奇金淋巴瘤以及某些类型的实体肿瘤。
本文将详细介绍EMA方案的成分、使用方法、副作用以及注意事项等内容。
成分1.Etoposide：Etoposide属于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可干扰DNA的合成和修复，使癌细胞无法进行正常的DNA复制和分裂。
它通常用于治疗白血病、卵巢癌和肺癌等多种恶性肿瘤。
2.Mitoxantrone：Mitoxantrone属于蒽环类抗肿瘤药物，通过干扰DNA的合成和功能来抑制癌细胞的生长。
它常用于治疗乳腺癌、多种白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤。
3.Ara-C：Ara-C是一种细胞毒性药物，它可抑制DNA和RNA的合成，从而阻止癌细胞的增殖和扩散。
Ara-C主要用于治疗急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤以及某些实体肿瘤。
使用方法EMA方案的使用方法通常是将Etoposide、Mitoxantrone和Ara-C一起静脉注射。
具体的剂量和注射方案会根据患者的病情、身体状况和耐受性来确定，需由专业的医生进行具体的调整。
一般来说，EMA方案的疗程通常为21天，每天连续注射数天。
然后，需要一个恢复期，让身体有时间恢复。
治疗周期通常为4-6个疗程，具体取决于患者的病情和治疗效果。
副作用EMA化疗方案可能产生一些副作用，这些副作用的程度和发生率会因人而异。
以下是一些常见的副作用：1.恶心和呕吐：由于化疗药物在疗程中会对消化系统产生一定程度的刺激，因此患者可能会出现恶心和呕吐的情况。
医生会给予相应的抗恶心药物来减轻副作用。
2.脱发：许多化疗药物会对头发细胞产生毒性作用，导致脱发。
这个副作用通常是暂时性的，在化疗结束后头发会逐渐恢复生长。
3.骨髓抑制: 化疗药物可抑制骨髓中造血细胞的生成，导致白细胞、红细胞和血小板减少。
这可能导致免疫力下降，易感染和出血等情况。
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Nivolumab BMS* Odomzo Portrazza Kanuma Ravicti Strensiq
Akynzeo
Elocta
Kengrexal Lixiana Obizur Praxbind
Briviact Wakix
Fexeric
Gardasil 9
Blincyto - directing the immune system towards cancer cells Farydak - regulating the activity of genes
Imlygic - using genetically engineered virus to kill cancer cells
Opdivo , Nivolumab BMS and Keytruda - increasing the capacity of the immune system Entresto - dual action to treat heart failure
Repatha and Praluent - monoclonal antibodies to treat hypercholesterolemia Wakix - action on histamine H3 receptors to treat narcolepsy
Praxbind - targeted neutralisation of the anticoagulant effect of Pradaxa Innovation advancing public health
Innovation in healthcare brings new opportunities to treat certain diseases and is essential to advancing public health. Noteworthy therapeutic innovations in 2015 included:Cardiovascular Metabolism Gastroenterology Haematology
Haemostaseology Neurology Uro-nephrology Vaccines Episalvan
Dermatology recommendations for 39 new active substances. Medicines with a new active substance often have the potential to address patients’ unmet medical needs. In 2015, one third of all medicines with a new active substance were for the treatment of cancer.
Extensions of indications
Orphan medicines
54
18
5
3
Medicines
evaluated under accelerated assessment
Recommendations
for conditional marketing authorisations
A GMP inspection triggered a referral procedure resulting in the suspension of a marketing authorisation (Inductos )
GCP inspections led to the withdrawal of three marketing authorisation applications prior to an opinion by the CHMP (Aripiprazole Inspections conducted in approx.
62
countries worldwide including the EU。