药理学—镇痛药

镇痛药Opioid Analgesics & Antagonists概述疼痛是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状。

一疼痛的性质：（1）快痛（锐痛：外伤，骨折，急性心梗）尖锐，定位清楚，快、短；（2）慢痛（钝痛：头痛、牙痛、月经痛、关节痛）烧灼痛，定位模糊，慢、长；概述二缓解疼痛的药物分类：（1）镇痛药（analgesics)（2）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesics and anti-inflammatory drugs)（3）局麻药 local anesthetics，全麻药 anesthetics（4）三环抗抑郁药 tricyclic antidepressants（5）卡马西平，苯妥英钠 antiepileptic概述三镇痛药的特点；1.镇痛作用强；2.对呼吸有抑制作用；3.反复应用易成瘾四镇痛药的分类：1.阿片生物碱类镇痛药；2.人工合成镇痛药；3.具有镇痛作用的其他药第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium)又名鸦片阿片的研究历史1)公元前１６世纪埃及的草纸文对鸦片已有记载，可能是鸦片的最早文字记载。

2)公元前１３０～６３年，“theriaca”中含有阿片。

3)公元１世纪，罗马学者的《百科全书》中记载阿片为止痛剂。

4)１０～１１世纪，阿拉伯医学家了解了阿片的麻醉用途（镇痛镇静）。

5)１６世纪，阿片在欧洲已被人们广泛应用，“鸦片酊”即为当时用于治疗腹泻的阿片制剂。

6)１８世纪以后，“复方樟脑酊”、“棕色合剂”在临床中发挥重要的作用，用于止泻止咳同时，吸鸦片开始在东方流行。

7)１９世纪开始，对阿片的主要成分进行开发。

阿片的化学成分20多种生物碱分两大类：阿片类生物碱的化学结构及构效关系【阿片类的作用机制研究历史】一、作用机制的研究历史①1915年：烯丙基去甲可待因可防止或消除吗啡或海洛英引起的呼吸抑制；②1940年：烯丙吗啡有较强的对抗吗啡作用，可促进阿片成瘾者的戒断症状；③1940年以后：环丁甲二氢吗喃、布普林诺啡、镇痛新等进入临床；④1963年：我国发现morphine的镇痛部位在第三脑室周围；⑤1967年，设想脑内有阿片受体⑥1973年：证明脑内、脊髓内存在阿片受体；⑦1975年：从猪脑中分离出两种脑啡肽，其在脑内的分布与阿片受体一致；⑧1993年：阿片受体分子克隆成功；阿片受体的分布①与痛觉整合及感受有关的部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区的阿片受体；②情绪及精神活动（新快、成瘾的作用部位）：边缘系统及蓝斑核阿片受体；③咳嗽反射、呼吸中枢和交感中枢：延髓的孤束核；④缩瞳有关部位：中脑盖前核；⑤胃肠活动（恶心、呕吐反射）：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核；⑥肠肌也存在阿片受体。

在中枢神经系统中存在3种亚型，即μ、κ、δ（σ）。

吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等主要由μ受体介导。

【药理作用】一．中枢神经系统1.镇痛①作用强，最有效；②选择性高，在镇痛的同时意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响；③具有明显的镇静作用；④有欣快感；【药理作用】2.镇静3.嗜睡、精神朦胧、理智障碍等；4.环境安静情况下易入睡，但容易唤醒。

5.呼吸抑制6.治疗量的morphine就有呼吸抑制作用；7.表现为呼吸频率下降，潮气量下降，每分通气量下降；8.呼吸抑制是morphine中毒致死的主要原因；【药理作用】4.镇咳特点：镇咳作用强，对多种原因引起的咳嗽都有效。

5.其他：缩瞳（针尖样瞳孔）；恶心、呕吐【药理作用】二．平滑肌兴奋【药理作用】三．心血管特点：①治疗量对心率、心律和心收缩力无影响，但可抑制血管平滑肌，对某些个体可引起体位性低血压；②较大剂量静脉注射使卧位病人的血压下降；③更大剂量可出现心动过速，由于morphine可引起组胺释放和抑制血管运动中枢所致；④升高颅内压，由于呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张。

【临床应用】1.镇痛：①主要用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症等；②心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可用，机理是：镇静和扩血管。

③严重绞痛（肾绞痛、胆绞痛）需要合用阿托品类解痉药。

2 心源性哮喘*（配合强心苷、呋塞米、氨茶碱）1止泻：常用阿片酊或复方樟脑酊。

【不良反应】1.治疗量时发生的一般不良反应包括：恶心、呕吐、胆绞痛、便秘、排尿困难、嗜睡、眩晕及呼吸抑制；2.耐受性和成瘾：●耐受性●成瘾●戒断症状：烦躁，失眠，打呵欠，流泪流涕，肌肉震颤，呕吐，腹痛，虚脱甚至休克。

【成瘾的治疗】药物替代疗法❿美沙酮❿二氢唉托啡❿美沙酮和二氢唉托啡联合治疗或序贯交替使用。

❿可乐定【急性中毒】❿表现：昏迷、瞳孔极度缩小，呼吸抑制、血压下降、紫绀、尿少、体温下降，死于呼吸麻痹。

❿治疗：人工呼吸、给氧、注射纳洛酮【禁忌症】❿禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛；❿禁用于支气管哮喘及肺心病患者；❿禁用于颅内压增高的患者；可待因（codeine)❿可待因的镇痛作用仅吗啡的1/12；镇咳作用为其1/4；❿生物利用度高，持续时间与吗啡相似；❿镇静作用不明显；❿欣快感及成瘾性弱于吗啡；❿在镇静剂量下，对呼吸中枢抑制作用较轻；❿无明显的便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用；❿可待因为典型的中枢镇咳药；第二节人工合成镇痛药哌替啶（pethidine)，又名度冷丁（dolandine)、麦啶（meperidine)特点：❿镇痛效力弱于吗啡；取代吗啡用于各种疼痛；❿维持作用时间短，仅2~4小时；❿抑制呼吸的作用较弱；❿对咳嗽中枢抑制较轻，无缩瞳作用；❿一般不引起便秘，无止泻作用，但能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道压力；❿成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短；❿其代谢产物对中枢有兴奋作用；❿其镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；阿法罗定（alphaprodine),又名（anadol)特点：短效，主要用于短时止痛可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道、平滑肌痉挛性的疼痛呼吸抑制作用与成瘾性均较轻芬太尼（fentanyl)特点：❿镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛；❿维持时间1~2小时；❿与氟哌利多合用，“神经安定镇痛”；❿成瘾性较小；美沙酮（methadone)特点：口服与注射同样有效，作用性质和维持时间与吗啡相似；耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗；适用于各种剧痛，也用于吗啡成瘾的替代疗法喷他佐新（pentazocine，镇痛新）主要激动κ、δ受体，可拮抗μ受体，成瘾性很小；镇痛效力为吗啡的1/3，抑制呼吸作用约为吗啡的1/2；可减弱吗啡的镇痛作用，并可促进吗啡的成瘾者戒断症状的产生；大剂量时可产生精神症状，有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等；对胆道的兴奋作用较弱；心血管作用不同于吗啡，大剂量可增快心率，升高血压；二氢唉托啡（dihydroetorphine)镇痛效力为吗啡的12000倍，维持2小时左右；小剂量间断用药不易产生耐受性，故用于镇痛或吗啡类成瘾者的戒毒治疗；第三节其他镇痛药曲马朵(tramadol)特点：镇痛作用强度与喷他佐新相似；不抑制呼吸，不影响心血管功能、不产生便秘等副作用；运用于中等程度及重度，急、慢性疼痛和外科手术，分娩，晚期肿瘤疼痛；长期应用也会成瘾，不宜用于轻度疼痛；布桂嗪（bucinnazine)又名强痛定（fortanodyn, AP-273)多用于偏头痛，三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛等；有成瘾性的可能，宜慎用；延胡索乙素及罗通定特点：❿镇痛作用与阿片受体无关，无成瘾性；❿对慢性持续性钝痛效果较好，用于治疗胃肠及肝胆等内科疾病引起的钝痛、一般性头痛等；❿也可用于分娩止痛和痛经，对产妇和胎儿均无不良影响；第四节阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮纳洛酮（naloxone)［药理作用及临床应用］1.对４型阿片受体都有拮抗作用；2.本身无明显的药理效应及毒性；3.对吗啡成瘾者可加速诱发戒断症状；可用于吸毒成瘾者的诊断；4.对吗啡中毒者，小剂量就能迅速翻转吗啡的作用和消除其呼吸抑制现象；适用于吗啡类镇痛药的急性中毒；5.镇痛药的理论研究中为工具药。

纳曲酮（naltrexone)口服生物利用度高，作用维持时间较长；本章要求掌握：阿片碱类镇痛药药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；熟悉：可待因的作用特点及用途；度冷丁的药理作用、成瘾性、注意事项；了解：镇痛药的分类、作用特点、禁忌症及应用注意事项；思考题试述吗啡用于治疗心源性哮喘的机制？慢性疼痛患者通常伴随有心理和情绪问题，而抑郁是慢性疼痛中最为严重的问题之一。

据统计，在慢性疼痛患者中高达67%的患者有心理异常，其中人格障碍占31%~59%。

三环类抗抑郁药的“镇痛”作用是通过以下机制实现：①抑制5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素在突触部位的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛的國值，并能阻止受损神经发放神经冲动。

②改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、应对。

③对前列腺合成酶的轻微抑制作用。

④对色氨酸代谢的正性作用。

⑤其抗胆碱能及抗组胺作用。

⑥此外，还有一些潜在的作用，包括钠钾通道的阻断，对GABAβ的作用及对腺苷的作用等。

临床研究证实，三环类抗抑郁药的镇痛作用与抗抑郁作用是相互独立的，在剂量明显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量时即可产生镇痛作用。

即用于某些慢性疼痛时，镇痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。

由于它们可以阻滞钠离子通道，具有长效局麻药的作用，有作为长效局麻药用于麻醉及镇痛的应用前景，比如三环类的阿米替林等，虽然由于其毒性作用和组织损伤，自2004年以来这方面的研究逐渐减少了，但是其作为一种局麻辅助药物仍有一定的研究前景。

它们对带状疱疹后神经痛及糖尿病周围神经病变具有良好的疗效，常作为一线药物使用。

此外，对纤维肌痛和慢性下腰背痛也有良好的疗效。

抗抑郁药的镇痛机制至今尚不明确。

当前，FDA没有许可抗抑郁药作为镇痛药物应用，抗抑郁药仍然是慢性疼痛治疗中的辅助药物。

为减少用药的副作用，一般建议先从小剂量开始服药，逐渐增量到有效剂量后开始维持服用，一旦症状改善可缓慢减量。

现镇痛疗效肯定的抗抑郁药有：二环类的曲唑酮治疗慢性腰背部疼痛。

三环类的阿米替林治疗肌纤维痛、面部疼痛、偏头痛及中枢性疼痛，单胺氧化酶抑制剂类的苯乙肼治疗面部疼痛，以及四环类的米安舍林治疗慢性腹痛等。

其中三环类抗抑郁剂对头痛、中枢性疼痛和神经病性疼痛疗效显著。

抗抑郁药的副反应主要与其抗胆碱作用有关。

一般来说，对5-HT受体选择性高的药物，其副作用也小。