侵袭性纤维瘤病的诊治进展_马冬捷

·综述·1838年Muller 将侵袭性纤维瘤病（aggressive fibromatosis,AF ）命名为desmoid tumor,即硬纤维瘤，又称韧带样纤维瘤（desmoid -type fibromatosis ）等。

2002年世界卫生组织（WHO ）将AF 定义为发生于深部肌腱膜组织的克隆性纤维母细胞增生性肿瘤，以产生丰富胶原纤维为特征，累及骨骼肌腱膜和筋膜，具有进行性侵犯周围肌肉软组织生长，局部复发倾向，无转移能力的特点[1]。

扩大切除是最有效的治疗方式，其无包膜浸润性生长特性导致手术不易达到切缘阴性，累及重要脏器时常难以切除，甚至危及生命。

放疗等辅助治疗可降低复发率。

现将国内外对该病诊治新进展综述如下。

一、疾病特点1.流行病学与病因：AF 仅占软组织肿瘤的3%及全部恶性肿瘤的0.03%，美国AF 年发病率为（2~4）/100000[2]，国内的流行病学资料尚缺乏。

任何年龄均可发病，青年高发，无明显性别差异。

多为单发，约5%为多发，儿童好发于四肢，成年好发于躯干。

病因不明，可能与内分泌、结缔组织生长调节异常及遗传缺陷有关。

雌激素影响纤维母细胞有丝分裂可能参与AF 的发生[3]。

分子水平研究发现激活Wnt 信号通路是AF 的主要发生机制。

AF 特征性出现Wnt 信号通路中的腺瘤样结肠息肉基因（APC ）突变失活，或编码β-catenin 的CTNNB1基因突变，导致β-catenin 蛋白异常高表达[4]。

细胞质内游离β-catenin 蛋白水平升高在伤口愈合及纤维增生性疾病及AF 发生中起重要作用[5]。

Wnt 信号通路异常，触发COX-2介导激活血小板生长因子受体（platelet-derived growth fac -tor receptor,PDGFR,α&β）及其配体表达增加也参与AF 的发生[6，7]。

2.分型：根据AF 的发生部位分为：腹部外型（50%~60%）、腹壁型（约25%）和腹内型（约15%）。

腹部外型AF ：好发于颈肩部、胸壁和下肢，累及关节者甚至需行截肢手术。

腹壁型AF ：好发于育龄女性，继发于妊娠及手术。

肿瘤多位于腹直肌鞘内，或切口瘢痕内，位置较浅，容易早期诊断及根治性手术，复发率较低，绝经后部分患者可出现自行消退。

腹内型AF ：好发于肠系膜、后腹膜及盆腔，或大网膜、胃结肠韧带；呈类圆形肿块，可包绕肠襻或胃。

合并家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatouspolyposis,FAP ）的患者复发率及肿瘤相关病死率比散发型患者更高，死因主要是肠梗阻、肠穿孔或术后短肠综合征。

腹内型AF 常与FAP 、Gardner 综合征（常染色体显性遗传性疾病，为FAP 的一个亚型，以肠道多发息肉及骨瘤、硬纤维瘤、表皮样囊肿等肠外病变为特征）相关，故AF 也分FAP 相关型及散发型。

仅5%的散发型AF 为腹内型，而80%的FAP 相关型为腹内型。

85%的散发型AF 存在CTNNB1上外显子3的独立突变：T41A 、S45F 、S45P [4]。

FAP 并发AF 约占AF 总数的2%，AF 则见于10%~15%的FAP 患者，FAP 患者患AF 的发病率比基因正常者高1000倍[7]。

3.生物学行为：介于成纤维细胞瘤与纤维肉瘤之间，恶性倾向表现为侵袭性生长及术后顽固复发，复发灶病理及MRI 信号特征多与原发灶相同，但生长更迅速，侵犯范围更广泛，甚至侵犯重要器官而危及生命，亦有多病灶复发者，罕见恶变为纤维肉瘤者，尚无淋巴系统或血行转移报告。

生物学行为存在明显异质性，生长速度各异，文献报道，近50％的AF 可能呈自限性[8]，长期稳定无进展或逐渐自行消退[9]。

4.病理及免疫组化肉眼观察：肿物位于肌肉与腱膜和深筋膜相连处，形态不规则，边界不清，无包膜，苍白质硬韧，切面纹理呈编织状，内无坏死。

发生于肠系膜或盆腔者可有间质黏液样改变。

显微镜观察：AF 由处于增生不同分化阶段的梭形纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，平行束状排列，作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科通信作者：李单青，Email:Lsq6768@DOI:10.15932/j.0253-9713.2015.3.022侵袭性纤维瘤病的诊治进展马冬捷张志庸李单青胶原纤维嵌插其间，胶原含量比分化好的纤维肉瘤多；无变性坏死，细胞核染色呈点彩状，1~3个小核仁，无病理性核分裂及异型性[10]。

肿瘤边缘常含有被浸润的肌肉组织。

电镜观察：增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞胞质内富含粗面内质网和发达的高尔基体、胞饮囊泡，锯齿状或凹性核，胶原合成旺盛。

免疫组化：特征性胞质和核内β-catenin弥漫阳性，vimentin，SMA（smooth muscle actin），雄激素受体、cathepsin D，生长抑素，Ki-67阳性，80%的AF中雌激素受体（estrogen receptor,ER）β阳性；而S-100、CD34、ERα、孕酮受体、Her2、desmin、cytoker-atins、c-kit常阴性[11]。

其他成纤维细胞肿瘤核内β-catenin阴性；孤立性纤维性肿瘤CD34阳性；胃肠道间质瘤（GIST）则CD34、c-kit阳性[12]。

5.临床表现：躯干或肢体触及边界不清，质硬无波动且不能推动的无痛肿块，皮肤正常，多无淋巴结肿大。

肿瘤大小与发生部位、病程长短及生长速度有关，直径数至数十厘米；压迫或累及相邻器官或神经、血管、关节时可出现相关症状。

应注意患者是否合并FAP及Gardner综合征。

二、诊断及鉴别诊断1.诊断依据：根据影像学特征及组织病理确诊。

由于AF少见，侵袭性生长，影像学虽有其特征，但仍难以准确鉴别其他软组织肿瘤，术前误诊率高。

凡软组织肿块，应想到AF的可能，曾诊断“纤维瘤”术后复发的患者应复查原病理切片，切勿将AF误诊为单纯纤维瘤。

影像学首选MRI结合扩散加权成像（DWI）术前评估侵犯范围（是否累及周边血管、有无骨质破坏或侵犯脏器），制定手术方案，并作为准确的随诊工具。

MRI见肿瘤沿肌肉走行，边缘不光整，无包膜，爪样浸润周边肌肉，肿瘤无囊变坏死，无钙化、脂肪、瘤周水肿，多无骨质破坏。

AF的T1WI呈等、稍低信号；需要强调T2WI呈略高信号，动态增强MRI呈明显持续强化或进行性延迟强化，伴各序列中存在梭形低信号无强化的致密胶原，具有重要的鉴别诊断价值，而绝大多数恶性肿瘤T2WI仅呈高信号。

CT 显示肿瘤边界不清，平扫密度均匀，增强后不均匀强化，见与肌纤维走向一致的小梁状、梭形低密度区分散其间[13]。

超声或CT引导下穿刺活检（fine needle aspiration cytology,FNAC）免疫组化染色（至少染β-catenin、c-kit、CD34、desmin）可术前确诊[12]。

2.鉴别诊断：需考虑AF发生部位，主要应与纤维瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经源性肿瘤、骨化性肌炎、结节性筋膜炎、GIST、子宫或卵巢来源肿瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腹膜后纤维化等鉴别。

三、治疗1.外科手术：手术切除仍是治疗AF最有效的方法，但因其无包膜及浸润性生长特点，术中很难确认肿瘤边界及清晰分辨瘢痕及结缔组织，多数学者主张切缘距肿瘤2～3cm扩大切除，将受累肌肉、腱膜、骨膜、骨质一并切除，以确保切缘阴性（R0）。

观察标本切缘应无质硬组织，术中应行切缘多点冰冻病理至确认R0[14]。

发生在肠系膜、颈部、纵隔等特殊部位的AF常引起致命并发症，应积极手术切除[9]。

可切除范围及切缘状态与发生部位有关：如AF与神经、血管、脏器、骨膜关系密切，常因必须保留肢体或器官结构功能，切除范围受限，且重建困难，难以达到R0切除。

一项Meta分析评价了13个临床中心的698例AF患者的切缘状况与复发之间的关系：即使R0切除，局部复发率仍有12%～27%；镜下切缘阳性（R1）的复发率为42%～68%；肉眼切缘阳性（R2）的复发率为100%，总体术后复发率约为40%。

几乎均为原位或相邻肌腱膜复发，平均复发时间13～23个月，95%发生在5年内；再手术复发率更高，散发型腹部外型AF的复发几率更高，儿童复发率高且间隔时间更短[15]。

初次切缘阳性极易短期内复发，使可能存在基因突变的细胞置于组织创伤修复环境中，扮演了复发促进因素[16]。

但AF毕竟不同于恶性肿瘤，复发并不意味着失控的结局[17]。

术后强调定期复查B超及MRI，复发患者应在MRI评估病灶可切除性后积极再次手术，力争达到R0。

手术切除范围仍存在争议，有学者并不强调积极扩大切除，建议在难以达到R0切除时应保留器官功能性切除加术后放疗[18]。

Salas等[19]统计426例AF，R0切除的5年无进展生存（PFS）率为62.5%，而R0对照R1的PFS的差异无统计学意义，R2则显著预后不良。

对复发但病情无进展，再手术将产生严重残障（特别是四肢）等并发症的患者，建议等待观察。

2.辅助治疗：虽然扩大切除理论上可能治愈，但临床实际仍伴随较高的术后复发率，尚须采取放化疗、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、雌激素拮抗剂（SERMs）、激酶抑制剂（TKI）等辅助治疗。

文献报道，对142例AF患者应用一线保守治疗策略，尝试分阶段治疗以得到最佳肿瘤局部控制，同时保障最佳生活质量：无症状者单纯观察→药物治疗→扩大切除手术及放疗；尽量避免手术引起的功能损失及放疗并发症，等待观察组5年PFS为49.9%，仅药物治疗组为58.6%（P=0.3196）[20]。

术后放疗可显著降低局部复发率，但术前放疗尚未证明能提高手术切缘阴性率[15，17]。

Baumert等[21]报道对切缘阳性患者术后放疗取得了与R0者相似的局部控制率；R0者无需放疗，而对高危患者及切缘阳性或无法手术切除的患者均建议放疗；<50Gy 和>60Gy的局部控制率分别为38%和88%，剂量> 50Gy局部控制率可达70%。

推荐对R1患者给予50～60Gy，R2患者再用10Gy对瘤床局部加量。

适形放疗能使重要组织器官受量在其允许范围内。

R0者术后放疗比单独外科手术的局部控制率提高17%，R1者提高40%，R2者提高78%，放疗局部控制率为78%~93%，5年生存率为95%[15]。

Shin等[22]报道155例AF手术加放疗的5年无复发生存率（RFS）为75%，10年为72%，93.1%为5年内复发，术后平均复发间期（30.0±28.7）个月(中位时间20个月)；术后放疗明显推迟了复发，但似乎并未改善远期预后。

应用他莫昔芬或雷洛昔芬的有效率为40%[3]。

大剂量他莫昔芬（120~200mg/d）联用舒林酸或塞来昔布推荐为FAP相关AF的一线用药[23]。