工艺验证指南-邓海根

基本概念-1 基本概念-1
• 工艺验证对保证产品质量至关重要。质量保证的基本 原则是所生产的药品应适用于预期的用处；对此原则 应有正确理解：
– 质量、安全、有效性是设计出来的、生产出来的 – 中间控制和成品检查不足以保证产品的质量 – 为了确保药品的质量(设计特性、质量特性，包括质量标准)， 对生产的每一步需要加以控制
• 因此，工艺验证定义：收集、评估整个工艺设计阶段 及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生 产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。
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基本概念-2 基本概念-2
•
FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段：
第一阶段--Process design工艺设计：根据工艺开发 及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺 2. 第二阶段-- Process Qualification，工艺确认/验证 ：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国 内理解的验证） 3. 第三阶段-- Continued Process Verification(持续工 艺核查)，持续保证常规生产工艺处于受控状态 (verification=核对，确定，证实)，因此，第三阶 段可理解为生产工艺的日常监控及改进。
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WHO 2010对无菌药品要求 WHO 2010对无菌药品要求
• 2.3 成品的无菌状态是通过验证来保证的，对最终灭菌 产品来说，要通过灭菌程序的验证； • 对无菌灌装产品来说，则要通过培养基灌装的试验。 • 应综合检查评价批生产记录和无菌检查结果； • 对于无菌灌装产品，还应包括环境监测记录。 • 每种产品的无菌检查方法均需验证。无菌检查的验证 及操作必须按药典方法执行。 • 如已批准参数放行替代无菌检查，应特别注意整个工 艺的验证及监控 。
灭菌冷却水 微生物（过热水灭菌柜，水通过换热器） 压缩空气 真空氮气 微生物、无油、压力、供气能力；真空度； 供气量、压力、纯度、微生物
•
确认应有总结报告。
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性能确认 性能确认
• 性能确认是工艺确认的第二个要素。PQ将实际厂房、 设施、设备（已确认）以及经培训的人员与商业化生 产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来，生产商业 化的批次。成功的性能确认将确认工艺设计并证明商 业化生产工艺达到预期要求。 • 确认的成功，是产品生命周期的重要里程碑，企业商 业化生产前必须完成工艺确认。作出这样的决定需要 商业化批次数据的支持。实验室及中试研究为性能确 认提供额外的保证。 • …在多数情况下，性能确认需要强化的取样、检验， 以此保证工艺性能的安全性。
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FDA工艺验证指南 FDA工艺验证指南
引言 背景 III. 工艺验证的法规要求 IV. 建议
I. II.
A. B.
工艺验证概述（基本思路） 产品生命周期内工艺验证的不同阶段及相关活动 A. Stage 1 – 工艺设计 B. Stage 2 – 工艺确认（工艺验证） C. Stage 3 – 持续工艺确认 （监控及改进）
validation IV. Recommendations
A. B.
General Considerations for Process Validation Specific Stages and Activities of Process Validation in the Product Lifecycle
Guidance for Industry 制药行业指南
Process Validation: General 工艺验证：基本原则 Principles and Practice 及实践
本文系FDA2008年11月 征求意见稿
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工艺验证指南背景 工艺验证指南背景
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性能确认-方案内容 性能确认-方案内容
生产条件：包括运行参数，工艺限度以及原辅料等 需收集的数据资料，何时、如何对它们进行评估 应有的监测：在线控制、在线放行标准 取样计划：取样点、样品数、取样要求 工艺合格标准 对所收集数据采用统计方法的描述 厂房设计，公用系统及设备确认。人员培训及资质考 核，物料容器的确认（如以前没有完成的话） • 检验方法的验证状态 • 资料审核，相关部门及质量部门批准 • • • • • • •
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Guidance for Industry PV draft Guidance for Industry PV draft
I. Introduction II. Background III. Statutory & regulatory requirements for process
– 加药饲料及物品 – 医疗器械 – 食用添加剂 – 移植用人体组织 – 注册申报材料相关信息 – 计算机系统，软件界面， 但它与工艺过程中的自动 化设备的工艺验证相关
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FDA引入的新理念 FDA引入的新理念
指导工艺验证科学合理的关键因素
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1.
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工艺验证的生命周期 工艺验证的生命周期
Байду номын сангаас
设计 改进
确认 生命 周期
评估
监控
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工艺验证的实施 工艺验证的实施
•
a) b)
工艺验证阶段的二大要素： 厂房设计、设备及公用系统的确认； PQ/性能确认。在此阶段，须遵循CGMP，只有 在完成性能确认以后，方可进入商业性生产。 在性能确认阶段生产的产品，如果合格，可以放 行。
– FDA在指南中将引入的新理念
• 无菌药品工艺验证要点 • 项目设计/改造缺陷示例（简）
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我国无菌药品与WHO比较 我国无菌药品与WHO比较
• 我国无菌药品标准 • 欧盟文字及格式 • WHO的基本要求 • 总体上说，可用等效采 用的提法 • ～ Equivalent • 不宜提超过WHO标准或 接近欧盟标准 • 总体基础较薄弱 • 差距 • 压差
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工艺验证的先决条件 工艺验证的先决条件
• • The process must be fully developed. Staff carrying out the validation must be adequately trained. Equipment, production environment and analytical methods to be used during testing must be validated. Process Validation Protocols must be approved and issued.
仪器设备
检验方法 检验人员
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无菌药品验证要点-2 无菌药品验证要点-2
分类 确认/验证 对象 厂房和 HVAC 原水 厂房 公用 系统 纯化水 注射用水 确认/验证要点/项目 布局合理、建造适当、易清洁；气流方向、 洁净度、压差、换气次数、自净时间 达饮用水水质标准 能力、水质（微生物、内毒素、化学指标） 除化学指标外，微生物、热原、可见异物、 不溶性微粒、微生物
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PROCESS VALIDATION PROCESS VALIDATION
工艺验证指南
DHG 安徽 2010-11-14
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内容 内容
• 我国GMP修订概况（略） • FDA有关工艺验证的基本概念
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无菌药品验证要点-1 无菌药品验证要点-1
分类 确认/验证对象 厂房建筑 公用系统 实验室 确认/验证要点 动物房及生物实验室；灭菌柜、无菌室、 单向流操作台 除动物房通风系统应独立外、其余和生产 车间相同（共享） 高效液相、红外、紫外、气相、原子吸收 等仪器应作安装确认、运行确认和性能试 验并定期验证 药典方法只需按药典要求作条件适用性检 查，内控方法或新方法要按药典要求验证 培训-考核-上岗证(资质确认)
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系统/设备的确认 系统/设备的确认
• a) 厂房设计及公用系统及设备的确认 • CGMP要求厂房及设施有适当的设计。…本指南中， 确认系指证明公用系统和设备适用于预期用途并能正 常运行，…通常包括以下活动：
– …检查选定的公用系统及设备（包括材料，运行原理及性能指
• 所开发的工艺必须是完 善的 • 参与验证的人员必须经 过适当的培训 • 生产环境、设备、分析 方法必须经过验证，为 产品及工艺服务 • 工艺验证方案必须经过 批准并分发相关人员
•
•
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工艺验证小结 工艺验证小结
• 工艺验证需要科学的设计，在研发及中试放大的基础 上，深入了解产品和工艺 • 设计必须以工艺为先导 • 设计以公用系统及设备，从工程上满足工艺的需求 • 验证过程通常包括公用系统及设备、生产工艺；在现 成生产线引入同剂型仿制产品时，要考核系统和设备 的适用性 • 检验和验证并不赋于产品以质量，重视人员培训 • 工艺验证必须有方案、合格标准、记录、偏差处理措 施及理由、评估意见、结论及正式批准
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系统/设备的确认-续 系统/设备的确认-续
• 公用系统和设备的确认应有确认方案，应证明运 行范围满足常规生产所需的能力，方案应考虑使 用要求并结合风险管理决定优先次序。确认方案 应包括：
a) b) c) d) e) 应进行的检查和试验； 评估结果的标准； 确认活动的时间进度； 责任； 文件、记录、批准程序、对变更的评估要求。
• 工艺验证指南背景 • 1987年FDA公布了工艺验证通则指南。自从时 起，FDA…获得许多经验和教训，以致能够对 制药行业的工艺验证提出许多建议。 • 本建议与1987年的一致，但它融入了CGMP的 二十一世纪倡议--基于风险的方法，特别是现 代质量风险管理及质量系统工具及概念。当本 指南定稿后，它将替代1987年的指南。
性能确认批（验证批）的同步放行 VI. 文件和记录 VII. 检验方法学
V.
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工艺验证指南范围 工艺验证指南范围
• 指南的适用范围：
– 人用药品； – 兽药； – 生物、生物技术产品； – 制剂及原料药； – 药品和医疗器械产品的组 合产品。
• 不包括：
A. B. C.
Stage 1 – Process Design Stage 2 – Process Qualification Stage 3 – Continued Process Verification
V. Concurrent release of performance qualification batches VI. Documentation VII. Analytical methodology
– WHO：10-15Pa – 我国原是5Pa，网上是 10Pa
• 密封可靠性要求
– 我国尚无胶塞密封检查要 求，与C+A及B+A不平衡
• 培养基灌装（菌种等） • 体系、人员素质
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Process Validation Process Validation
标）是否符合设计要求； – 检查公用系统及设备的建造及安装符合设计要求（如用适当 的材料建造，功能及能力符合要求，连接适当并已经校准） – 检查公用系统及设备的运行，在所有预期运行范围内符合工 艺要求（包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战 试验；预期正常生产条件下的干预、停车、启动、报警等。