脓毒症凝血功能障碍的发病机制及中医治疗的研究进展

脓毒症凝血功能障碍的发病机制及中医治疗的研究进展

脓毒症是感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，可发展为脓毒性休克。凝血功能障碍与脓毒症患者病情严重程度及预后存在着密不可分的关系，凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程。本文主要对于脓毒症的凝血功能障碍的发病机制及中医治疗进展加以综述，以期为临床治疗脓毒症提供新的治疗思路和方法。

[Abstract] Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a deregulated host response to infection，which is critical and can develop into septic shock. There is an inseparable relationship between coagulation disorders and the degree of disease severity and prognosis in patients with sepsis，coagulation disorders runs through the whole pathological process of sepsis. This article mainly reviews the pathogenesis and TCM therapy of coagulation disorders in sepsis，so as to provide new ideas and methods for treating sepsis in clinic.

[Key words] Sepsis；Coagulation disorders；Pathogenesis；TCM therapy “脓毒症3.0”定义：宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭，

病情危重，易发展为感染性休克，甚至多器官功能障碍综合征（MODS），成为患者死亡的重要因素[1]，根据最新临床指南，序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）≥2分才可以诊断为脓毒症。近年来国内外研究显示，凝血功能紊乱与脓毒症患者病情严重度以及预后存在着密不可分的关系[2-3]，凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程，是脓毒症发生发展及预后的关键因素[4]。中医中药能进行抗炎和抗凝双方面干预，在防治脓毒症凝血功能障碍中发挥了一定的作用，现将近年来中医药治疗脓毒血症凝血功能障碍的研究进展作如下综述：

1 脓毒症凝血功能障碍的发病机制

1.1 脓毒症凝血功能障碍的西医发病机制

脓毒症导致的凝血功能障碍主要是通过组织因子激活、下调生理抗凝机制及抑制纤溶途径来实现的。

1.1.1 组织因子激活组织因子激活外源性凝血途径，是脓毒症状态下导致凝血机制紊乱的关键因素。病原微生物及其所引发的全身炎性反应通过不同的途径驱动纤维蛋白的形成与沉积，促进了组织因子及单核细胞-巨噬细胞的表达，炎症所产生的组织因子能够介导促凝机制增强，成为启动外源性凝血途径的重要因素。脓毒症凝血功能障碍表现：凝血系统活化，凝血酶及纤维蛋白形成，导致血小板及凝血因子的消耗以及弥漫性血管内凝血（DIC）[5]。脓毒症性DIC是判断严重脓毒症患者临床结局的重要的独立预测因素，因此越来越受到临床医生的关注。

1.1.2 生理抗凝机制的下调不同途径导致生理性抗凝机制的下调，是导致凝血的另一重要因素。炎性介质能够使体外培养的内皮细胞血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）及内皮细胞蛋白C受体（endothelial cell protein C receptor，EPCR）表达下降及蛋白S（PS）分泌减少[6]。活化蛋白C（APC）具有灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷa、抑制Ⅹ和凝血酶原的作用，还能促进纤维蛋白溶解[7]。脓毒症动物血浆可溶性TM及EPCR水平增高，TM通过凝血酶介导的蛋白C和TFPI活化，影响了内皮细胞生理抗凝作用的发挥。

1.1.3 纤溶途径的抑制炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）能够引起血管内皮细胞释放储存的纤溶酶原激活剂，尤其是组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator，uPA），从而发挥调节纤溶的作用。血浆中纤溶酶原激活因子抑制物-Ⅰ（plasminogen activator inhibitor-Ⅰ，PAI-Ⅰ）升高，纤溶系统被关闭，致使纤维蛋白微栓的清除迟缓[8]。

综上所述，凝血系统对脓毒症的发病过程具有重要影响，它与炎性反应相互促进，共同构成脓毒症发生发展的病理关键。脓毒症时凝血系统被活化，并促进炎症的进一步发展；炎症也可引起凝血系统活化，二者相互影响，共同促进膿毒症的恶化。

尽管自“拯救脓毒症运动”的发起已有十余年，脓毒症的预后仍不是非常理想[9]。低分子肝素是目前临床上治疗脓毒症凝血功能障碍的抗凝剂，相关的荟萃研究表明[10-11]，低剂量肝素能改善脓毒症的高凝状态，降低DIC或MODS的发生率，减少患者住院天数，但是仍存在一定的出血风险，且临床疗效有待进一步证实。传统中医药对于治疗本病已有悠久的历史和丰富的经验，中医中药因为其整体疗效及对炎症和凝血的多重调节功效，在防治脓毒症凝血功能障碍中发挥了一定的作用，因此研究中医药防治脓毒症凝血功能障碍的研究具有现实意义。

1.2 脓毒症凝血功能障碍的中医病因病機1.

2.1 经典对于脓毒症的描述传统中医药并无脓毒症一病名，但是在“伤寒”“温病”“走黄”“内陷”等疾病中均有关于脓毒症的描述[12]。汉代张仲景《伤寒论》创立的六经辨证和明清时期温病学派创立的卫气营血辨证、三焦辨证，都是对感染性疾病脓毒症发生发展演化和治疗的研究。《黄帝内经·素问热论篇第三十一》：“今夫热病者，皆伤寒之类也。”《素问悬解热论篇第三十八》：《难经》伤寒有五“有中风，有伤寒，有湿温，有热病，有温病”，据此该病可属中医“伤寒”或“温病”的范畴。

1.2.2 现代研究成果2013年发布的《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[13]的发布，从脓毒症的不同阶段的中医病因病机着手，为脓毒症的中医辨证分型及规范诊疗指明了方向。大多数医家目前认为“毒、热、瘀、虚”4个方面为脓毒症的主要致病因素。毒邪内蕴是本病发生的重要条件，毒瘀阻络是本病病机的关键，刘清泉[14]提出“正虚毒损，络脉瘀滞”；赵淳教授指出“脓毒症病机多为素体正气亏虚，脏腑功能失调，气血阴阳失衡，外感毒邪，正不胜邪，气机逆乱而发病，严重者脏腑受损，甚者阴阳离决”[15]。关于脓毒症凝血功能障碍方面，洪峰等[16]将脓毒症凝血功能障碍归为“血瘀证”范畴。常见的为王今达等[17]的三证三法理