脓毒症与凝血功能 林洪远

细胞凋亡 （免疫、内皮、 上皮、器官实质 细胞凋亡增加）
脓毒症
细胞病性缺氧 （线粒体氧利 用障碍）
DIC（消耗性凝血病） （激活凝血、抗凝及纤溶能力下降 纤维蛋白沉积微血管床、器官受损）
DIC—— 脓毒症人群的高危并发症
≈100%有D-dimmer升高 ≧90%有PC下降 近半数满足DIC诊断标准
高凝状态最终导致DIC，后者是脓毒症的重要参与者 DIC的主要和隐蔽的威胁是产生大量纤维蛋白，阻塞微循环 抗凝既是DIC也是脓毒症治疗的重要措施，抗凝药物也由于
多同时具有抗炎作用，而有助于免疫调理。 肝素对脓毒症治疗具有不可忽视的潜力，但欲成为推荐方法
尚需要大样本的、前瞻性的RCT研究验证。
DIC的表现分类
（ISTH，2001）
Details of laboratory criteria D-Dimers > 500 µg·L–1 Platelet consumption: Minor: PLT=50 ～100,000·/mm3 ; Major: PLT< 50,000·/mm3 Consumption of coagulation factors: Minor: INR=1.2 ～1.5; Major: INR>1.5
12000μ/d，或300～600μ/h，连续静滴； 可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连
续给药； 应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的1.5～2.5倍
的标准调整肝素剂量；
每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。
重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合 并肝、肾损害应减少用量；
脓毒症与DIC及抗凝治疗
解放军总医院第一附属医院 林洪远
“It is much more important to know what sort of patient has a disease than what sort of disease a patient has.”
知道哪类病人患某病比知道哪个病人患某病更重要
结果显示：
• 28天病死率为40.1% vs 44.2%，危害风险0.85
• 病情越重受益越大， APACHEⅡ29～53的病死率 为56.0% vs 69.0%，危害 风险0.70
• 出血风险没有明显不同
Crit Care Med 2008; 36:2973-9
28天病死率分层分析
严重出血发生率
能否真正发挥抗凝作用？在AT被大量消耗情况下，肝素 能否有效抗凝受到质疑
出血风险？目前对血小板≤3万的病例存在争议 适应症？肝素在一般炎症反应状态中对微循环的不利影响
以及在低风险病例的不良表现成为人们的隐忧，提示需要 对病例进行选择
总结
脓毒症引发的全身炎症反应可以通过内皮细胞激活/损害， 激活凝血、抑制抗凝和纤溶而导致高凝状态
耗、纤维蛋白沉积并阻塞微循环，最终造成器官损害
国际血栓止血学会DIC专业委员会对DIC的定义（2001）： DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为 特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将 导致器官衰竭。
“ An acquired syndrome characterized by the intravascular activation of coagulation with loss of localization arising from different causes. It can originate from and cause damage to the microvasculature, which if sufficiently severe, can produce organ dysfunction."
Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30
显型DIC诊断标准
（ISTH，2001；JMHW，1987）
Am. J. Hematol. 74:17–22, 2003
脓毒症-DIC的治疗
由于DIC是脓毒症病程重要组分，因此预防和治疗DIC业 已成为脓毒症治疗不可或缺的部分
挥受限
AT及AT-肝素对炎症反应的影响
动脉白细胞粘附
毛细血管密度
静脉白细胞粘附
器官湿/干重
Thromb Haemost 2002; 88: 242–52
Kybersept剔除肝素病例的分析
J Thromb Haemost 2006; 4: 90–7
更大的视野
（三项研究的亚组分析显示肝素的潜力）
KyberSept
Anti-thrombine
2001 2314 patients
OPTIMIST
Tifacogine
2003 1754 patients analogue recombinant TFPI
三项研究的设计
三项研究的结果
对Kybersept和OPTIMIST失败的解释
AT兼具抗凝和抗炎作用，由于被肝素结合，使其抗炎功能被削弱 TFPI须与Xa结合为复合体，但因肝素结合Xa而使TFPI作用发
全身及器官支持； 输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合
物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治 疗应该在抗凝治疗开始后进行； 抗凝治疗。
DIC的抗凝治疗
肝素仍是抗凝药物的首选； 原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况； 近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000～
肝素的非AT依赖作用
诱导TFPI释放 调理粘附分子 抑制P-选择素 抑制TNFa释放 促进t-PA释放 促进PGI2释放
肝素用于脓毒症模型的实验研究
Thromb Haemost 2007; 98: 579–586
肝素治疗脓毒性休克的回顾性研究
在2326例脓毒性休克病例中， 对722例使用肝素治疗进行回顾 性队列分析。
*
*
50 * 40 *
* *
* *
30
0.4
*P<.05 vs normal values
0.2 P<.05 survivors vs
nonsurvivors
0.0
1
4
7
* 20
P<.05 vs normal values
10
0
1
4
7
Time after hospital admission
Time after hospital admission
“是我们对微生物出现的反应导致了疾病。我们消 灭细菌的火药库是那么强大，以致由此带来的危险 竟甚于入侵者。”
— Lewis Thomas
Germs. N Engl J Med. 1972, 287:553–555
脓毒症—— 典型的机体不良反应性病症
wenku.baidu.com
全身免疫炎症反应紊乱 （失控的炎症反应-致进行性的全身炎性损害、 免疫抑制-致机体清除病原菌及控制感染力下降）
— William Osler（1849-1919）
“It is our response to [the microorganism’s] presence that makes the disease. Our arsenal for fighting off bacteria are so powerful...that we are more in danger from them than the invaders.”
促凝
脓毒症状态下占优势
分泌TF、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等 分泌血管性假血友病因子（ Von Willebrand factor, vWF） 分泌纤溶酶原激活物抑制物
VECs释放TF及其它促凝物
内毒素、IL-6 诱导内皮细胞释放TF 凋亡的内皮细胞和血液细胞形成微粒，含有大量TF 微粒还含有大量暴露磷脂，参与激活凝血酶原 激活的内皮细胞
我们肝素治疗脓毒症的RCT研究
参加者：北京京煤集团总 院、北京世纪坛医院、上 海第七人民医院、山西长 治和平医院、304医院
标准：严重脓毒症 Marshall评分5～20
干预：低分子肝素钙 5000单位，2/日
疗程：7天
DIC的治疗
去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病 情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去 除病灶的努力；
Joyce DE et al, J Biol Chem 2001
AT的抗凝/抗炎作用
Crit Care Med 2002; 30[Suppl.]:S325–S331
本世纪初的三项大规模RCT研究
PROWESS
Drotrecogine alfa (active)
2001 1690 patients analogue recombinant APCa
rhAPC的抗炎、抗细胞凋亡的作用
APC
TNF
Transduction du signal
Gènes pro-apoptotiques Gènes anti-apoptotiques
NFB
C. Endothéliale
ICAM-1 E-selectin
VCAM-1
Protéines d’adhésion Fractalkine
DIC的发生机制
涉及凝血激活、抗凝和纤溶抑制，进而导致促凝/抗凝失衡 多个系统和成分参与这个过程，但炎症反应引发的血管内皮
细胞（VECs）激活和损害看来是中心环节
内皮细胞激活/损害
血管内皮细胞在凝血功能中的作用
抗凝
正常状态下占优势
抗血小板作用（PGI2、NO、ADP） 抗凝作用（组织因子途径抑制物、血栓调节蛋白、抗凝 血酶、肝素样分子） 纤溶作用（组织纤溶酶原激活物）
血小板减少与预后关系密切
病例数
16
存死
活亡
14
12
10
8
6
4
2
0
≤30
31-50
51-80
81-100
血小板 （×108/L）
Chest. 1999;115:1363-70
抗纤溶抑制与预后关系密切
Plasminogen/antiplasmin PAI-1 (ng/mL)
1.2
60
1.0 0.8
0.6 **
大手术后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的绝对禁忌 症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；
不主张进行抗纤溶的治疗； 对激素治疗存在争议； 其它抗凝药物可在发生HIT时使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。
使用肝素存在的疑虑
循证医学证据？迄今尚无临床大样本的RCT确切证明肝 素对脓毒症的治疗作用
基于对DIC在脓毒症中发生机制的认识，业界在过去十几年 曾经就相关治疗进行过大量和富有成效的研究和探索。主要 的着眼点是，通过补充被严重消耗和合成减少的天然抗凝物 质，逆转血液高凝状态
鉴于凝血-炎症反应存在正反馈的关系，不难理解，抗凝治 疗将有助于缓解炎症反应；反之亦然。事实上，多数抗凝剂 在药理学上也同时拥有抗炎等活性。这种治疗目前已被归纳 为脓毒症免疫调理调理治疗的一部分
释放vWF和粘 附分子，促使 血小板粘附、 聚集及凝血反 应扩大
正常VECs具有抗凝及促纤溶功能
VECs抗凝机能受损
肝素样物质释放减少削弱 AT抗凝活性
TFPI合成及释放减少 TM释放减少阻碍PC活化
VECs纤溶功能受损
脓毒症引发DIC的后果
凝血激活不是单行道
凝血活化与炎症反应呈交叉对话
(day)
(day)
Survivors (n=23)
Nonsurvivors (n=25)
Normal
Values
Data from: Lorente JA et al. Chest. 1993;103:1536-42.
凝血反应是把双刃剑
炎症反应与凝血系统激活同属机体天然的抗病反应 凝血激活有助于感染的局限，但DIC则导致凝血物质的严重消