脓毒症的凝血紊乱

脓毒症小鼠模型应用IL-7治疗的研究已经证明有 利于降低CD4和CD8 T细胞的凋亡和改善免疫功能。 IL-7具有的抗凋亡功能对白细胞生存来说是必不 可少的。靶向细胞程序性死亡可能降低炎性组蛋 白和HMGB1被释放到感染患者的血液循环中。免疫 调节研究进一步强化凝血和炎症之间的联系。
研究表明，血必净注射液对脓毒症患者血管内皮 细胞具有保护作用。血必净可保护受损的内皮细 胞，改善微循环。降低血浆血栓调节蛋白及血管 性血友病因子的含量，改善患者临床生化指标及 病情，降低危重患者多器官功能障碍综合征的发 生率。
2020/3/23
8
凝血功能障碍
凝血机制 发生率 检测方法 治疗进展
脓毒症凝血机制研究
一直以来，有关脓毒症其发病机制复杂，涉及机体多 脏器功能改变。其中凝血功能障碍就是其中之一。
脓毒症时的凝血功能障碍
弥漫性血管内凝血（DIC）是最严重的凝血功能紊乱， 也是脓毒症进展至MODS的重要机制之一。脓毒症时由 于多种促炎因子和抗炎因子的释放，激活了凝血系统。 同时，生理性抗凝系统和纤溶系统受到不同程度的抑制， 使血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循 环障碍，进一步发展至严重脓毒症。
Severe Sepsis Septic Shock
2020/3/23
脓毒性休克: 严重感染导致的循环衰竭， 表现为经充分液体复苏仍 不能纠正的组织低灌注和 低血压。
4
A.基于SIRS的脓毒症诊断 的局限性
对脓毒症病生理学机制认识不足
• SIRS反应机体对感染产生的适度炎症反应，不具有损伤性 • 脓毒症强调宿主对感染的反应失调，产生器官功能损害
日本DIC医学委员会使用一个前瞻性的随机对 照研究来评估AT。DIC患者应用AT治疗超过3天， DIC评分好转明显，并且没有增加出血事件。
在一个非随机的大型研究，Iba等人发现存在 AT活性低和脓毒症的患者，大剂量AT（AT3000 IU /天）可以改善患者的存活率（AT1500 65.2%， AT3000 74.7%）。这些研究均使用DIC评分系统确 定显性DIC和适当抗凝治疗时机。
血栓弹力图仪
TFPI在脓毒症时迅速消耗。早期关于TFPI替 代物效果的研究表明，患者的INR大于1.2，死亡 率没有改变，但不良出血事件增加。
2011年，Wunderink等人公布了一项大型安慰 剂对照研究的结果，对CAP患者应用重组TFPI治疗 对生存率没有获益，但有明显改善凝血功能。
促凝上调 抗凝 抗纤溶作用 内皮损伤
促凝上调是由于脓毒症中组织因子和炎症因子 之间的相互作用形成。组织因子的表达后，炎症 因子如肿瘤坏死因子（TNF），IL-1，IL-6激活， 然后炎症因子抑制自身抗凝剂且导致内皮损伤。
血液中的内毒素（LPS）在15分钟内即可引起 血管内皮损伤，这将损害关键抗凝血机制。
普202通0/3医/23院疑似感染患者SOFA≥2时，病死率可达10%
7
B.脓毒症的筛查
快速SOFA（qSOFA）
格拉斯哥评分 13分以下
收缩压100 mmHg以下 (1 mmHg=0.133 kPa)
呼吸频率 22次/分以上
以上3项中符合2项，与完全的SOFA评分类似。 可床旁快速重复评价感染患者是否可能有不良预后
重组人可溶性血栓调节蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin，rh－TM)是目前 最有希望用于严重脓毒症治疗的药物，其最主要 的作用机制是通过蛋白C系统发挥抗凝功能。
2015年曾有一项荟萃分析总结2011—2013年的3项 RCT研究及9项观察性研究发现，rh－TM可以降低 脓毒症诱导DIC的28 d病死率。此后有很多关于rh －TM在脓毒症救治中的动物实验和回顾性研究， 均提示其在脓毒症及合并症(DIC、ARDS等)中的显 著作用。
脓毒症中血栓调节蛋白等膜蛋白表达下降，致 使炎症因子介导早期高凝状态。内毒素引起的内 皮细胞凋亡导致组蛋白的释放，加重炎症，促进 血栓形成。血管内皮细胞破坏可引起血小板快速 粘附，导致微血管血栓形成。
血浆源性的常规凝血试验是目前临床评价凝血功 能的主要方法，但从理论上讲，血栓弹力测定 （TEM）可以让临床医生更直接的了解体内凝血情 况。TEM的特异性高，反应凝血不同阶段血浆成分、 细胞成分对凝血的影响，以定性、定量指标综合 评估凝血过程的全貌。
子降低，这种减少进一步限制了AT的生物活性。
活化的内皮细胞和血小板均可以表达纤溶酶 原激活物抑制物（PAI）。炎性因子如TNF-α， IL-1和IL-6可显著降低血栓调节蛋白的表达，继 而引起APC减少。缺乏APC抑制PAI，血栓的稳定性 增加。
内皮细胞的表面是一层带负电荷的糖蛋白，被 称为“糖被”。 完整的糖被有丰富的肝素硫酸盐 供应，可排斥循环中的血小板，具有抗凝作用。
什么是脓毒症
脓毒症（Sepsis 3.0）
脓毒症新定义：是宿主对感染的反应失 调，产生危及生命的器官功能损害。
旧
SIRS可能仅仅反映 适当的宿主反应， 而不是失调的反应
病理机制为感染及 其伴随的炎症反应
新
强调了感染导致宿 主产生内稳态失衡， 存在潜在致命风险
脓毒症可引起器官 功能障碍，提示其 病理机制更为复杂
2020/3/23
3
过去脓毒症定义
非特异性损伤引起的临床反应， 满足 2条标准:
体温：T> 38C or < 36C 心率： > 90 bpm 呼吸： > 20 bpm 白细胞计数： > 12,000/mm3 或 < 4,000/mm3或 幼稚杆状核 粒细胞> 10%
SIRS
Sepsis
脓毒症: SIRS+可疑或明确的感 染（缺乏特异性和敏感 性！不能反应器官功能 障碍！）
Thank you for your attention !
wenku.baidu.com
2020/3/23
30
缺乏特异性
• SIRS不止由感染引起（创伤、应激等）
缺乏敏感性
• 有研究显示，感染伴发器官功能衰竭的患者中，1/8患者并不符 合SIRS诊断标准
2020/3/23
5
B.脓毒症诊断标准 （Sepsis 3.0）
感染
器官功能 障碍
脓毒症
SOFA≥ 2分
6
B.序贯性器官功能衰竭评 估（SOFA）
SOFA评分2分或以上代表器官障碍
脓毒症凝血反应是一柄“双刃剑”。脓毒症相关 的凝血功能紊乱既是机体对抗病原微生物的免疫 防御反应之一，又可发展至失控的 DIC 状态，导 致内皮细胞及组织器官损伤。抗凝治疗获益的关 键在于选择合适的治疗对象及恰当的时机。
未来的研究应重点关注脓毒症 DIC，如何早期准 确识别，建立新的 DIC 诊断标准可能有助于指导 脓毒症抗凝治疗的合适时机。
活化蛋白C（APC）是一种强效的抗凝血剂， 也有促进纤溶反应和抗炎的特性。脓毒症中APC功 能紊乱是早期的高凝状态的一个重要原因。凝血 酶与凝血酶调节蛋白结合可激活PC。
严重脓毒症时，由于凝血酶的持续形成，
抗凝血酶（AT）的合成明显下调且消耗显著增多 。
此外，内皮细胞膜结合的类肝素黏多糖被炎症因