防突变浓度

• 最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC);是指抑制细 菌的抗菌药物的最低浓度,是抗菌活性的重要指标。Sub-MIC是 指亚最低抑菌浓度。 • 最低杀菌浓度(Minimal Inhibitory Bactericidal , MBC):是指杀灭细 菌的抗菌药物的最低浓度。 • 联合抗菌分数（FIC）：判断联合用药的结果。FIC指数为≤0.5、 0.5-1、1-2、 ≥2时两药联合的效果分别为协同、相加、无关、 拮抗；也可以利用杀菌曲线观察联合抗菌效应。 • 抗生素的后效应(Postantibiotic Effect, PAE)是指细菌在接触 抗生素后,即使抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失 后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作 为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
浓度在MIC以上 的时间
时间依赖/中-长 时间的持续作用
增加给药 剂量
24hAUC/MIC
浓度依赖的抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类等）
• 在给予高浓度时，杀菌效果增强，欲提高疗效在于加大给 药量 • 这类药物常有较长的后效应，即当细菌暴露于高浓度的这 类药物后，在低于MIC的浓度下，复苏较慢（PASME和 PAE延长），因此给药间隔适当延长并不会降低疗效
给药方案：每日1次给药 1）获得较高的Cmax/MIC，更好的临床疗效。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较一日多次给药更大的 Cmax， Cmax/MIC值更大，抗菌活性和临床疗效更好。 2）使PAE延长 氨基糖苷类对致病菌的PAE具有浓度依赖性。 3）降低耐药发生率，防止耐药菌株的产生。 4）降低适应性耐药和耳、肾毒性发生率 耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程，在低浓度时已经饱和。 每日一次较同剂量一日多次给药，维持时间更短，摄取量更少。
• •
• 药峰浓度( Peak Concentration, Cmax):指药物吸收过程中的最大浓度。
• • 药峰时间(Peak time , Tmax):指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。 生物利用度（bioavailability，F）：是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循 环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。
某些高度耐药细菌的治疗选择
金黄色葡萄球菌S. 对甲氧西林耐药（与医疗相关的） （CID32:108,2001）与社区相关的 MRSA感染 对万古霉素和甲氧西林耐药
万古霉素[用万古霉素或替考拉宁仍持续菌血症 （≥7天）]
未知，但即使大剂量的万古霉素也可能无效。利奈 唑胺、奎奴普丁-达福普汀、达托霉素和特拉万星体 （VISA和VRSA）（CID32:108,2001； MMWR51:902,2002；NEJM348:1342,2003； 外有效
CID46：668,2008）
表皮葡萄球菌S 对甲氧西林耐药 对甲氧西林、糖肽类耐药 （AAC49:770,2005）
万古霉素（+利福平和庆大霉素治疗人工瓣膜心内膜 炎） 奎奴普丁-达福普汀(见屎肠球菌说明)和利奈唑胺、 达托霉素一样，通常在体外有活性
某些高度耐药细菌的治疗选择
肺炎球菌S.pneumoniae 对青霉素G耐药（最小抑菌浓度 >0.1,<=2.0） 对青霉素G耐药（最小抑菌浓度 ≥4.0） 头孢曲松或头孢噻肟。大剂量青霉素（≥1000万 U/d）或氨苄西林（阿莫西林）对非脑膜部位的感染 （如肺炎）很可能有效，泰利霉素 （万古霉素±利福平） 非脑膜感染可选用：头孢曲松/头孢噻肟，大剂量氨 苄西林，厄他培南，亚胺培南，美罗培南或一种有 活性的氟喹诺酮：（吉米沙星，莫西沙星，左氧氟 沙星），泰利霉素 万古霉素±利福平；（吉米沙星，莫西沙星，或左 氧氟沙星）；泰利霉素（非脑膜感染） 氨苄西林-舒巴坦（CID 34:1425,2002。 单用舒巴坦对部分鲍曼不动杆菌有效（JAC 42:793， 1998）。多粘菌素E对多重耐药菌株多数有效（CID 36:1111,2003:；JAC 54:1085,2004；CID 43： S89,2006） 氨苄西林/舒巴坦比多粘菌素E似乎更有效（JAC 61:1369,20008）
尿路感染（此类病菌最常导致的感染）：磷霉素、 呋喃妥因、厄他培南（AAC53:1278,2009）
肺炎克雷伯菌(产超广谱β-内酰胺酶) 亚胺培南、美罗培南 对头孢他啶和其他三代头孢菌素、氨 曲南耐药 对碳青酶烯类、二代和三代头孢菌素 （因KPC酶）耐药 多粘菌素E（AAC 48:4793,2004）
特殊情况：1）半衰期长的药物，头孢曲松半衰期8.5h； 2）PAE长的药物，亚胺培南，美罗培南等。
志愿者/病人
病人中分离
在体动物感染模型
符合某一药物 动力学参数分布
药物敏感性 MIC分布
药动药效学靶 （%T>MIC）
蒙特卡洛模拟
中靶概率
某些高度耐药细菌的治疗选择
铜绿假单胞菌 对亚胺培南、美罗培南耐药
环丙沙星（检测敏感性），抗假单胞菌氨基糖苷 类抗生素（检测敏感性）。多粘菌素E对多重耐药 菌株有效（CID28:1008,1999；CMI13:560,2007）
• 药代动力学和药效学结合模型（PK/PD模型） 旨在研究某一药物剂量相应的时间-效应过程。
• 对抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时 间过程，这是抗菌药效学的核心问题，与临床疗 效有着直接的关系，它决定了达到成功治疗的给 药剂量和给药方法。
抗感染药物的药效学
杀菌/持续时间
屎肠球菌E. 青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉 对万古霉素+链霉素和庆大霉素高度 素（仅限于泌尿道感染） 耐药（最小抑菌浓度>500ug/ml） 对青霉素、氨苄西林万古霉素耐药， 利奈唑胺600mg po或iv q12h和奎奴普丁-达福普汀 对链霉素和庆大霉素高度耐药 7.5mg/kg iv q8h对屎肠球菌多数菌株有抑制作用。 （NEJM342:710,2000） 可尝试将作用于细胞壁的抗生素和其他药物（包括 氟喹诺酮类、氯霉素、利福平或多西环素）合用。 单用氯霉素对某些菌血症病例有效（Clin Micro Inf7:17,2001）。呋喃妥因或磷霉素对泌尿道感染 可能有效
从PK/PD角度 评价抗菌药物的合理使用
药剂科
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血浆半衰期 (Plasma Half-time , t1/ 2) : 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。 表观分布容积(Apparent Volume of Distribution,Vd):药物在体内达到动态平衡时，体内 药量与血药浓度相互关系的一个比例常数。其本身不代表真实的容积，主要反映药物 在体内分布广窄的程度。 清除率 (Clearance , CL) : 指单位时间内整个机体或某消除器官能消除相当多少毫升 血中所含的药物 , 即单位时间消除的药物的表观分布容积。 血药浓度-时间曲线下面积 (Area Under the Curve, AUC,简称曲线下面积):它是评价药 物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。
可将1天的药物剂量集中给予，以提高药物的峰浓 度，达到最高疗效。
浓度依赖的抗菌药物
氨基糖苷类抗生素
1. 2. 3. 抗菌谱广，抗菌活性强，对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效 耳、肾毒性较大，限制了临床的广泛应用 评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC
浓度依赖的抗菌药物
氨基糖苷类抗生素
病原体/耐药性
粪肠球菌E. 对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药 （最小抑菌浓度>500ug/ml）；β内酰胺酶阴性(JAC40:161,1997) 对青霉素耐药（产β-内酰胺酶）
治疗选择
青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉 素（仅限于泌尿道感染）。通常对奎奴普丁-达福普 汀耐药 万古霉素，氨苄西林-舒巴坦
时间依赖的抗菌药物
• PAE短（如β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素等）
- 杀菌效力在低倍MIC时（通常4-5倍MIC）即已饱和，再此浓度以上， 杀菌速度和强度不再因药物浓度的增加而增加 - 该类药物没有或几乎没有抗生素后效应，一旦除去药物的作用，细 菌很快复苏
•
疗效在于药物浓度在MIC以上时细菌的暴露时间 PAE长（如阿奇霉素）
对青霉素、红霉素、四环素、氯霉 素、TMP-SMX耐药 鲍曼不动杆菌 对亚胺培南、有抗假单胞活性的注 射用三代头孢菌素，抗假单胞青霉 素、抗假单胞氨基糖苷类抗生素、 氟喹诺酮类耐药
某些高度耐药细菌的治疗选择
空肠弯曲菌 对氟喹诺酮类耐药
大肠杆菌E. 对口服头孢菌素、TMP-SMX、氟喹诺酮类耐 药
红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、多西环素、克林 霉素
- PAE长，给药间隔可适当延长 -浓度依赖性，可增加剂价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为T>MIC β-内酰胺类抗生素
（包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等） 给药方案： 通常增加给药次数，头孢唑林治疗金葡菌感染中，T>MIC为55%时达到最大 细菌清除率
浓度依赖/持续作 用时间很长 时间依赖/无持续 作用
药物
氨基糖苷类，达托霉素， 酮内酯类，喹诺酮类，甲 硝唑 青霉素类，头孢菌素类， 碳青霉烯类，单酰胺菌素 克林霉素，红霉素/阿奇霉 素/克拉霉素，利奈唑胺， 四环素，万古霉素
治疗目标
高血清药 物峰浓度 延长给药 时间
PK/PD测定
24hAUC/MIC