第三节、酶抑制剂03

(一)烟酸 Nicotinic acid 1,结构与命名 ,
吡啶—3—甲酸
2,发现 1955年A1tschul等人发现大剂量的烟酸 可降低人体胆固醇的水平.后又发现其还 可有效的降低甘油三酯的浓度.这一发现 导致了合成这类药物用于治疗高脂蛋白血 症的研究.
3,生物前体药物 , Nicotinyl alcohol
羟甲戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-CoA 还原酶)是在体内 生物合成胆固醇的 限速酶,通过抑制 该酶的作用,可有 效的降低胆固醇的 水平.
美伐他汀
1976年日本远藤从 桔青霉菌(penicillium citrinum)的代谢产物 中分离得到了具有 HMG-CoA 还原酶抑 制活性的化合物美 伐他汀
6.3,脯氨酸亦可用4-羟-L-脯氨酸,L精氨 酸,L-组氨酸,L-苯丙氨酸,L-天冬酰胺, L-谷酞胺,L-半胱氨酸,L-赖氨酸,等氨 基酸取代,活性仍有一定程度的保留.
6.4,羧基可由酯基,酮基,酰胺基取代, 但仍以羧基取代活性最强.
第四节 血脂调节药 ( Lipid Regulators )
),吉非罗齐 (一),吉非罗齐 1,结构和命名 ,
5-(2,5-双甲基苯氧基)-2,2-双甲基戊酸 又名吉非贝齐
2,结构特点 ,
的衍生物, 位有两个甲基 位有两个甲基, 位有一 戊酸 的衍生物,2位有两个甲基,5位有一 个2,5-双甲基苯氧基 , 双甲基苯氧基
3,吉非罗齐的代谢
酚类
苄醇
苯甲酸化合物
2,结构特点 , 脯氨酸的衍生物,脯氨酸 原子上连一个有甲 脯氨酸的衍生物,脯氨酸N原子上连一个有甲 基和巯基取代的丙酰基侧链, 基和巯基取代的丙酰基侧链,结构中含有两 构型的手性碳原子, 个S构型的手性碳原子,而用 ,L构型表示 构型的手性碳原子 而用D, 构型表示 其构型. 其构型.
3,理化性质 , 3.1,多晶型 , 3.2,酸性 , 3.3,稳定性 ,
阿西莫司( 阿西莫司(Acipimox) )
三,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
OH O HOOCH2C C CH2C SCoA CH3 (HMG-CoA) 2NADPH + H+ HMG -CoA 还原酶 HSCoA + 2NADP+
OH HOOCH2C C CH2CH2OH CH3 甲羟戊酸(MVA)
4,Captopril的合成 , 的合成
甲基丙烯酸 脯氨酸
硫代乙酸
2-甲基-3-乙 酰硫代丙酸
5,药物作用 5.1,具有扩张外周血管,降低醛固酮分 泌,影响钠离子重新吸收,降低血容量的作 用. 5.2,使用后无反射性心率加快,不减少 脑,肾的血流量,无中枢副作用,无耐受性, 停药后也无反跳现象.
由于烟酸具有较大的刺激作用,通常将其制成 酯的前药使用
R R O R O O O R O O O O O O O O
O O R O O O R O O R R R= N
R
R
O
烟酸肌醇酯
烟酸戊四醇酯
苯氧乙酸和烟酸结合而成的酯类前药
O O H3C Cl O CH3 O O N
这些药物在体内可水解成烟酸和氯贝酸分别起作 用.称为互联体前药.
第三节,酶抑制剂
一,血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制
血管紧张素转化酶抑制剂分为三种类型 1, 含有巯基的 , 含有巯基的ACE制剂 制剂 如卡托普利和阿拉普利. 如卡托普利和阿拉普利.这类药物由于存 在巯基,常伴有味觉消失和皮疹的副反应. 在巯基,常伴有味觉消失和皮疹的副反应.
2.含羧基的 .含羧基的ACE抑制剂 抑制剂 这类药物活性较强,如恩那普利, 这类药物活性较强,如恩那普利,赖诺普 利等.两者的活性都强于卡托普利, 利等.两者的活性都强于卡托普利,作用时间 较长,由于没有琉基, 较长,由于没有琉基,因此没有味觉消失的副 作用. 作用.
3,理化性质 , 3.1,多晶型:有两种晶型,一种稳定,一种 ,多晶型:有两种晶型,一种稳定, 不稳定 3.2,酸性:羧酸的 ,酸性:羧酸的pKa1 3.7,巯基也显示一定 , 的弱酸性, 的弱酸性,pKa2 9.8
3.3,稳定性 , 3.3.1,结晶固体稳定性好 , 3.3.2,卡托普利的甲醇溶液也稳定 , 3.3.3,水溶液则发生氧化反应,通过巯基双 ,水溶液则发生氧化反应, 分子键合成双硫化合物 3.3.4,在强烈条件下,酰胺也可水解 ,在强烈条件下,
1, 用于心血管系统疾病的药物有 A.降血脂药 B.强心药 C.解痉药 D.抗组胺药 E.抗高血压药 2, 降血脂药物的作用类型有 A.苯氧乙酸类 B.烟酸类 C.甲状腺素类 D.阴离子交换树脂 E.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
1, 用于心血管系统疾病的药物有 A.降血脂药 B.强心药 C.解痉药 D.抗组胺药 E.抗高血压药 A,B,E 2, 降血脂药物的作用类型有 A.苯氧乙酸类 B.烟酸类 C.甲状腺素类 D.阴离子交换树脂 E.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 A,B,E
血脂
胆固醇,胆固醇酯,甘油三酯和磷脂等, 胆固醇,胆固醇酯,甘油三酯和磷脂等, 通常它们与载脂蛋白结合, 通常它们与载脂蛋白结合,以水溶性的脂 蛋白形式存在. 蛋白形式存在. 最常见的脂蛋白有乳糜微粒( ),极 最常见的脂蛋白有乳糜微粒(CM),极 ), 低密度脂蛋白( ),中密度脂蛋白 低密度脂蛋白(VLDL),中密度脂蛋白 ), ),低密度脂蛋白 (IDL),低密度脂蛋白(LDL)和高密 ),低密度脂蛋白( ) 度脂蛋白( 度脂蛋白(HDL). ).
洛伐他汀( 洛伐他汀(Lovastatin)
HO O H3C H3C O H O O
CH3
H3C
后从其它霉菌发酵液分得洛伐他汀
代表药:洛伐他丁
1,结构
HO O H3C H3C O H O O
CH3
H3C
2,来源 从红曲霉素,土霉素的培养液中发现 3,理化性质 3.1,内酯环能迅速水解,其产物羟基酸为较稳 定的化合物,水解反应伴随的副反应较少 3.2,无活性前药:体内活化 在体内水解为羟 基酸衍生物,成为HMG-CoA还原酶的抑制剂
6, Captopril的构效关系 , 的构效关系
6.1,巯基(锌结合基团 可由氨基,羟氨,酰 ,巯基 锌结合基团 可由氨基,羟氨, 锌结合基团)可由氨基 硫代酰胺,脲基,酯基等取代仍有活性, 胺,硫代酰胺,脲基,酯基等取代仍有活性, 但仍以巯基取代降压作用最强. 但仍以巯基取代降压作用最强.
6.2,-CH2-CH(CH3)-骨架可以-CH=CH-,(RlCH—R2CH)n-取代,其中R1,R2为H,CH3, CF3,CH3S,一CH 2X(X=一C6H5,OH—C6H4) 等,n=1-2,但仍以-CH2-CH(CH3)-活性为好, 并有立体选择性,D-构型化合物的降压活性是L构型的100倍.
结构类型
1.苯氧乙酸类 2.烟酸类 3.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 4.其他类
一,苯氧乙酸类药物 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制 可能与抑制肝脏甘油三酯的合成,减 少甘油三酯的生成有关,或与它们可 增加脂蛋白的脂解,使高血脂血清中 脂蛋白的排出速率增加有关.
(一),苯氧乙酸类降血脂药的发展
血浆中的甘油三酯,胆固醇, 在体内是以乙酸为起 血浆中的甘油三酯, 始原料,源自文库过生物合成的方法产生的,在合成过程 通过生物合成的方法产生的, 中产生了大量的乙酸衍生物.
4,药理作用 可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 5,体内代谢 :主要代谢产物是洛伐他丁的开环羟 基酸和其3-羟基,3-亚甲基,3-羟基甲基衍生物 6,发展方向 : 6.1,天然他丁类药物降酯作用明显,耐受性良好, 无严重不良反应,但化学结构复杂,异构体多合成 不易 6.2,在天然产物结构基础上,保留与底物相似的结 构,简化其它部分,开发结构简单而且安全有效的 HMG-CoA还原酶抑制剂
3.含磷酰基的ACE抑制剂 .含磷酰基的 抑制剂 如福辛普利.这是一个单乙酯前药, 如福辛普利.这是一个单乙酯前药,在 胃的粘膜和肝脏中转变为二元酸代谢物, 胃的粘膜和肝脏中转变为二元酸代谢物,为 长效降压药. 长效降压药.
(一),卡托普利 一),卡托普利 1,结构和命名 ,
1-[(2S)-3-巯基 甲基 丙酰 巯基-2-甲基 丙酰]-L-脯氨酸 巯基 甲基-丙酰 脯氨酸 又名巯甲丙脯酸. 又名巯甲丙脯酸.
�
高血脂症
胆固醇>230mg/100ml,甘油三酯 >140mg/100ml 动脉粥样硬化---心脏病,中风,50% 动脉粥样硬化
成为心脑血管病的主要病理基础.
调血脂药物分类 (一)主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物, 胆 汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,植 物固醇类 (二)主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 ,包括烟酸类 苯氧乙酸酯类.
4,吉非罗齐的合成 可以1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷(I)为原料 与异丁二酸二乙酯(Ⅱ)反应生成(Ⅲ),(Ⅲ)用氢氧 化钠水解再酸化得(Ⅳ ),再用碘甲烷甲基化,酸化 即可得吉非罗齐(v).反应式为:
二,烟酸及其衍生物 烟酸的作用机制一方面是抑制脂肪组织 的脂解,使游离脂肪酸的来源减少,从而 减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放; 另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固 醇的生物合成.
从而可寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药物 结果在苯氧乙醇衍生物中找到一些主要降低甘油三 酯的药物,并且也具有一定的降胆固醇作用,其中氯 贝丁酯在临床上最为常用
在体内迅速被酯酶代谢为对氯苯氧异丁酸,其铝盐称 为降脂铝 对氯苯氧异丁酸的丙二醇酯,称为降脂丙二醇,作用 强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯. 发现降脂酰胺,降脂新等,特别是后者,对胆固醇和 降脂酰胺, 甘油三酯都有明显的降低作用 吉非罗齐是近年发现的新降血脂药,其结构为非卤 代的苯氧戊酸衍生物