药剂学19 缓控释制剂
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
人卫第5版药剂学讲义1 (19)
17 缓释、控释制剂概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释、控释制剂的特点：(1)．对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。
(2)．使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
特别对于治疗指数较窄的药物。
(3)．可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。
对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B：，制成口服缓释制剂的效果不佳。
对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。
17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法17.1.1溶出原理（具体方法）17.1.1.1．制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。
17.1.1.2．与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达36～48h。
17.1.1.3．控制粒子大小药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。
17.1.2扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。
药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：17.1.2.1．水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。
执业药师考试辅导-药剂学《缓释、控释制剂》最新习题与解析
第十二章缓释、控释制剂一、A1、主要在胃、小肠吸收的药物，若在大肠也有一定吸收，则可考虑将制成的口服缓、控释制剂的服用间隔设计为A、6hB、12hC、24hD、36hE、48h2、口服缓控释制剂的特点不包括A、可减少给药次数B、可提高患者的服药顺应性C、可避免或减少血药浓度的峰谷现象D、有利于降低肝首过效应E、有利于降低药物的不良反应3、关于缓、控释制剂，叙述错误的为A、缓、控释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％B、缓、控释制剂的生物利用度应高于普通制剂C、缓、控释制剂的峰谷浓度比应小于或等于普通制剂D、半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓、控释制剂E、缓、控释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂4、关于缓释、控制制剂，叙述正确的为A、生物半衰期很短的药物（小于1h），为了减少给药次数，最好作成缓、控释制剂B、青霉素制成的普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾的溶解度小，疗效比青霉素钾的疗效显著延长C、缓释制剂可克服普通制剂给药产生的峰谷现象，提供零级释药D、所有药物都可以采用适当的手段制备成缓、控释制剂E、用脂肪、蜡类等物质可制成不溶性骨架片5、设计缓、控释制剂对药物溶解度的要求一般为A、大于0.01mg／mlB、大于0.1mg／mlC、大于1.0mg／mlD、大于10mg／mlE、无要求6、最适合制备缓、控释制剂的药物半衰期为A、<1hB、2～8hC、15hD、24hE、48h7、控制颗粒的大小，其缓控释制剂释药所利用的原理是A、扩散原理B、溶出原理C、渗透泵原理D、溶蚀与扩散相结合原理E、离子交换作用原理8、下列制备缓、控释制剂的工艺中，基于降低溶出速度而设计的是A、制成包衣小丸或包衣片剂B、制成微囊C、与高分子化合物生成难溶性盐或酯D、制成不溶性骨架片E、制成亲水凝胶骨架片9、利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法是A、制成溶解度小的盐或酯B、与高分子化合物生成难溶性盐C、包衣D、控制粒子大小E、将药物包藏于溶蚀性骨架中10、不是缓、控释制剂释药原理的为A、溶出原理B、扩散原理C、渗透压原理D、离子交换作用E、毛细管作用11、制备缓控释制剂时常用的亲水凝胶骨架材料是A、大豆磷脂B、乙基纤维素C、无毒聚氯乙烯D、羟丙基甲基纤维素E、单硬脂酸甘油酯12、测定缓、控释制剂的体外释放度时，至少应测A、1个取样点B、2个取样点C、3个取样点D、4个取样点E、5个取样点13、控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是A、助悬剂B、增塑剂C、成膜剂D、乳化剂E、致孔剂14、渗透泵型控释制剂的组成不包括A、推动剂B、黏合剂C、崩解剂D、半透膜材料E、渗透压活性物质15、关于体内外相关性的叙述，错误的是A、体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点分别相关，是点对点相关B、点对点相关是最高水平的相关关系C、某个时间点的释放量与药动学参数之间的单点相关只能说明体内外有部分相关D、单点相关是最高水平的相关关系E、体内体外相关时能通过体外释放曲线预测体内情况16、渗透泵型片剂控释的机理是A、减少溶出B、减慢扩散C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出D、片内渗透压大于片外，将片内药物压出E、片剂外面包控释膜，使药物恒速流出17、缓、控释制剂生物利用度研究对象选择例数为A、6～9例B、8～12例C、12～16例D、18～24例E、24～30例18、下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的A、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C、骨架片一般有三种类型D、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全E、骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查19、下列哪一个是亲水凝胶骨架片的材料A、硅橡胶B、聚氯乙烯C、脂肪D、海藻酸钠E、硬脂酸钠二、B1、A.Pluronic F68B.硅橡胶C.聚维酮D.无毒聚氯乙烯E.十二烷基硫酸钠<1> 、制备静脉注射用乳剂A、B、D、E、<2> 、制备植入剂A、B、C、D、E、2、A.醋酸纤维素B.乙醇C.聚氧乙烯(PEO)D.氯化钠E.1.5％CMC-Na溶液<1> 、渗透泵型控释制剂常用的半透膜材料A、B、C、D、E、<2> 、渗透泵型控释制剂的促渗聚合物A、B、C、D、E、<3> 、渗透泵型控释制剂的具有高渗透压的渗透促进剂A、B、C、D、E、3、A溶蚀性骨架材料B.亲水凝胶型骨架材料C.不溶性骨架材料D.渗透泵型控释片的半透膜材料E.常用的植入剂材料<1> 、羟丙甲纤维素A、B、C、D、<2> 、硬脂酸A、B、C、D、E、<3> 、聚乙烯A、B、C、D、E、4、A.Ⅱ号、Ⅲ号丙烯酸树脂B.羟丙甲纤维素C.硅橡胶D.离子交换树脂E.鞣酸<1> 、肠溶包衣材料A、B、C、D、E、<2> 、亲水凝胶骨架材料A、B、C、D、E、<3> 、不溶性骨架材料A、B、C、D、E、5、A.醋酸纤维素B.氯化钠C.聚氧乙烯(相对分子质量20万～500万)D.硝苯地平E.聚乙二醇<1> 、渗透泵片处方中的渗透压活性物质是B、C、D、E、<2> 、双层渗透泵片处方中的推动剂是A、B、C、D、E、6、A.不溶性骨架片B.亲水凝胶骨架片C.溶蚀性骨架片D.渗透泵片E.膜控释小丸<1> 、用脂肪或蜡类物质为基质制成的片剂A、B、C、D、E、<2> 、用无毒聚氯乙烯或硅橡胶为骨架制成的片剂A、B、C、D、E、<3> 、用海藻酸钠为骨架制成的片剂A、B、C、D、E、7、A.不溶性骨架片B.亲水凝胶骨架片C.溶蚀性骨架片D.渗透泵片E.膜控释小丸<1> 、用羟丙甲纤维素为骨架制成的片剂A、B、D、E、<2> 、用渗透活性物质等为片芯，用醋酸纤维素包衣的片剂，片面上用激光打孔A、B、C、D、E、<3> 、挤出滚圆法制得小丸，再在小丸上包衣A、B、C、D、E、三、X1、下面哪些是影响口服缓释、控释制剂设计的因素A、生物半衰期B、分配系数C、剂量大小D、药物的吸收E、药物的稳定性2、下列哪些是缓释制剂A、骨架片B、分散片C、胃漂浮片D、泡腾片E、膜控释小片3、关于缓、控释制剂错误的叙述为A、缓释制剂可克服普通制剂给药产生的峰谷现象，提供零级或近零级释药B、所有药物都可以采用适当的手段制备成缓、控释制剂C、为使某些注射剂如胰岛素、肾上腺素等在体内缓慢释放，可用明胶溶液增加黏度D、对于水溶性的药物，可制备成W／O型乳剂，延缓释药E、经皮吸收制剂不属于缓、控释制剂，因为它起局部作用4、影响口服缓、控释制剂设计的因素是A、剂量B、生物半衰期C、稳定性D、密度E、分配系数5、影响口服缓、控释制剂设计的生物因素是A、生物半衰期B、代谢C、吸收D、分配系数E、相对分子质量大小6、不影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素是A、剂量B、熔点C、pKa、解离度和水溶性D、密度E、分配系数7、影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素是A、稳定性B、相对分子质量大小C、pKa、解离度和水溶性D、分配系数E、晶型8、哪些药物不宜制成缓、控释制剂A、生物半衰期很短的药物B、生物半衰期很长的药物C、溶解度小，吸收无规律的药物D、一次剂量很大的药物E、药效强烈的药物9、缓控释制剂的特点为A、减少给药次数，提高病人的服药顺从性B、易于调整剂量C、药物的释放速度为一级或接近一级D、血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象E、血药浓度降低，有利于降低药物的毒副作用10、利用扩散原理制备缓(控)释制剂的工艺有A、包衣B、制成不溶性骨架片C、制成亲水性凝胶骨架片D、微囊化E、制成溶蚀性骨架片11、关于渗透泵型控释制剂，正确的叙述为A、渗透泵型片剂与包衣片很相似，只是在包衣片剂的一端用激光开一细孔，药物由细孔流出B、渗透泵型片剂的释药速度与pH无关，在胃内与肠内的释药速度相等C、半渗透膜的厚度、孔径、孔隙率、片芯的处方、释药小孔的大小是制备渗透泵的关键D、渗透泵型片剂以零级释药E、渗透泵型片剂的片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压12、以减少扩散速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、控制粒子的大小B、与高分子化合物制成难溶性盐C、制成包衣小丸或片剂D、增加黏度以减少扩散速度E、制成乳剂13、以减少溶出速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、制成溶解度小的酯或盐B、控制粒子的大小C、制成微囊D、将药物包藏于溶蚀性骨架中E、将药物包藏于亲水性高分子材料中14、以减少扩散速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、制成溶解度小的酯或盐B、与高分子化合物制成难溶性盐C、溶剂化D、制成不溶性骨架片E、水不溶性材料包衣的制剂15、骨架型缓、控释制剂包括A、骨架片B、泡腾片C、生物黏附片D、骨架型小丸E、微孔膜包衣片答案部分一、A1、【正确答案】C【答案解析】本题考查口服缓释、控释制剂的处方设计。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
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渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
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两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
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渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
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聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
药剂学笔记：缓释、控释制剂
缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。
⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。
零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。
1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。
4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。
6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。
药剂学第8章缓、控释制剂
渗透泵技术
•多室渗透泵： •微孔膜渗透泵
•肠溶型渗透泵 •胃内漂浮型渗透泵 •粘膜给药用渗透泵 •植入用渗透泵 •单室渗透泵：单层、多层
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渗透泵技术
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渗透泵技术
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（五）离子交换树脂原理
离子交换树脂的控释应用主要是在胃肠道中控 制药物释放(口服药树脂控释系统)和作为载体 用于靶向释放系统。 离子交换树脂是由线型离子型聚合物经交联而 成，在树脂结构上具有可解离的酸性或碱性基 团，所以与荷正电或荷负电药物结合形成不溶 性聚合物盐(药物树脂)，即阳离子交换树脂(如磺 酸型阳离子交换树脂)用于荷正电型药物树脂的制 备；阴离子交换树脂(如季胺型阴离子交换树脂)
(4)将药物包藏干溶蚀性骨架中 是指用脂肪、蜡类等物质
为主要基质制成的缓释制剂。药物溶于或混合于这些基 质中，其释放速率与脂肪酸能被水解的难易有关，例如 棕搁酸甘油酯对磺胺释放速率的影响按单、双、三酯的 顺序递增。 (5)将药物包藏于亲水性高分子骨架中 是指以亲水性高 分子为骨架制成片剂。在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐 渐扩散到表面而溶于体液中。
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(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作用 而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境中不 稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释 药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环境，对于 在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物，不 适于设计成缓、控释制剂和定位释药系统，应考虑 改变给药途径。
第十页，共61页。
(3)制成缓释微囊 囊膜的厚度、微孔的孔径、 微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。常用 的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、PEG、EC、 聚乳酸等。
药剂学第十九章 药物新剂型(第1节口服缓控释制剂)
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（二）控制扩散过程控制药物释放
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1.贮库型
• （reservoir devices） 在这类系统中，用兵水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释 放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，图19-2表示贮库型控释制 剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks 第一定律。
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（二）药物生物药剂学性质的影响
• 药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多 剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是 不可能的。
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1.吸收
• 为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸 收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收 的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。
药剂学第十九章 药物新剂型(第1节口服缓 控释制剂)
第十九章 药物的新剂型 第一节 口服缓控释制剂
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药剂学
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一、概述
• 缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人 体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。
• 按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓 控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。
药剂学第十九章 缓释和控释制剂
③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺 费用较常规制剂昂贵。
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在 各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制 剂；
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、 控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且 累积释放率要求达到90%以上。
②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲 基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
③生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂 肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、 硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。
缓释包衣材料有：
①不溶性高分子材料 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸
树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。
药物的pKa、解离度和水溶性、分配 系数 （3）胃肠道稳定性
2. 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜
制成缓释制剂。
（2）药物的吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否
则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。 本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。
（3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，
增稠剂：
是一类水溶性高分子材料，主要用于液 体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、 PVA、右旋糖酐等。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
药剂学-缓释控释制剂
注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物 的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。
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二 、膜控型缓释、控释制
材料。
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缓、控释制剂的制备
43
一 骨架型缓释、控释制剂
5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似
小丸成型技术
滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法
小丸不受胃排空影响，吸收重现性好
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缓、控释制剂的制备
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挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸
处方：主药与骨架材料之比为1:1，骨架材料为单 硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）
接压片
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片
用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控 制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶
制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣
有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限 速步骤。 (4) 分配系数； 油水分配系数适中吸收好 (5)胃肠道稳定性。
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2、生物因素
(1) 生物半衰期
➢t1/2>24h，不采用缓释剂型； ➢t1/2<1h，不宜制成缓释剂型，因为维持治 疗浓度，必须加大单位给药剂量；
➢ 大多数药物在小肠吸收，药物释放不宜 设计成12小时以上；
➢如果结肠有吸收，可以设计成24小时缓 释。
缓控释制剂
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二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程 dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数
S：
ddctV DLS(Cs C)
V： L：
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
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模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
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第三节 缓/控释制剂的设计
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
孕激素的植入剂。
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二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
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药剂学-缓、控释制剂
≥0.1mg/ml
15
（3）粒度（难溶性物质）
• 溶解度与溶出速度与固体的粒径有直接关系。 粒径与表面积的关系 极微溶解的固体药物常用微粉化（1-10μm）材料。 此外，多晶型、溶剂化药物等因素也会影响溶解度 溶解度：溶剂化物>无水物>水合物
定量释放药物
4
第二节 缓控释给药系统
一、含义与特点 二、设计原则 （一）需考虑的因素 1、理化因素，2 、生物因素， 3、生理因素 （二）设计要求 1、药物选择， 2、生物利用度， 3、峰谷浓度比， 4、剂量 三、辅料
1、骨架型阻滞材料， 2、包衣膜阻滞材料， 3、增稠剂
四、释药机制
（一）溶出，（二）扩散，（三）溶蚀与扩散，（四）渗透压， （五）离子交换
7
优点 1、减少服药次数，提高顺应性。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。 3、可发挥药物的最佳治疗效果。 4、某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放。
8
缺点 1、剂量调节灵活性差。 2、因疾病而使药物的药动学特性改变时，
不能灵活调节给药方案。 3、制剂成本较高
严，比普通制剂稍好。 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，
属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受 吸收过程控制。
11
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
3、主要目标不同
缓释制剂 延缓释放，不包括使难溶药物释放加 快。
控制制剂 控制释放，包括使难溶药物释放加快。
12
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
16
(4) 油/水分配系数
药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和力强，滞留 倾向大），但水溶性越小（胃肠液中浓度低）
人卫版药剂学第七版_第十九章_缓控释制剂
46
(二)膜控型缓、控释制剂
❖一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣以控制 药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。
❖包衣液组成： 包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEG、表面活性剂）、着 色剂、抗黏剂、遮光剂。
➢ 国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内 市场已近百种。
一 缓、控释给药系统概述
一、基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时
间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下 符合一级或Higuchi动力学过程。
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~）
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等 包衣）
Drug
H2O 单室
激光打孔、 加入致孔剂
2. 特点
水渗透进入膜内的流速:
dV KA ( - p)
dt L
药物通过细孔的释放速率：
dm Cs dV K'Cs
dt
dt
片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透 压
膜内药物维持饱和溶液状 态，释放速率恒定，即以 零级速率释放药物，且与 胃肠道pH无关
2.设计总体要求
➢ 生物利用度应是普通制剂的80%～120%
➢ 峰/谷浓度比（Cmax/Cmin）≤普通制剂
➢ 胃、小肠吸收
12h缓释
结肠吸收
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分（全部剂量缓释） ➢ 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
药剂学-缓、控释制剂
03 缓、控释制剂的药代动力 学
药物释放机制
01
02
03
扩散控制
药物通过扩散作用从制剂 中释放，主要适用于分子 药物或低分子药物。
溶出控制
药物在制剂中溶解后，通 过溶出过程从制剂中释放。
生物降解控制
利用生物降解材料制成的 制剂，在体内降解过程中 控制药物的释放。
药物在体内的分布与消除
分布
药物进入体内后，通过血液循环 系统分布到各个组织器官。
制剂的安全性与有效性评价
01
缓、控释制剂的安全性评价主要包括对制剂中药物成分的安全性评估 以及制剂生产工艺的安全性评估。
02
有效性评价主要通过临床试验来评估缓、控释制剂对疾病的疗效和患 者的生活质量的影响。
03
缓、控释制剂的安全性与有效性评价需要在整个药物研发和上市过程 中持续进行。
04
评价缓、控释制剂的安全性与有效性需要综合考虑患者的个体差异、 药物相互作用以及药物副作用等因素。
呼吸系统
用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺 疾病等疾病的药物，如沙美特 罗替卡松气雾剂。
心血管系统
用于治疗高血压、心绞痛和心 肌梗死等疾病的药物，如硝酸 异山梨酯缓、控释制剂。
消化系统
用于治疗胃溃疡、结肠炎和消 化不良等疾病的药物，如奥美 拉唑镁缓、控释制剂。
肿瘤治疗
用于治疗癌症的药物，如紫杉 醇缓释胶囊。
临床应用情况
01
02
03
04
缓、控释制剂在临床中广泛应 用于治疗慢性疾病，如心血管 疾病、糖尿病和关节炎等。
这些制剂可以减少服药次数， 提高患者的依从性，从而更好
地控制病情。
缓、控释制剂在某些情况下可 以减少服药剂量，降低药物副
药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂一、概念与名词解释1．controlled-release preparations2．生物利用度3．生物等效性4．sustained release formulations5．靶向制剂6．主动靶向制剂7．EPR效应二、判断题(正确的划√，错误的打×)1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
( )18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、控释制剂。
( )19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
控释制剂名词解释药剂学
控释制剂名词解释药剂学
控释制剂是一种能够缓慢释放药物,以达到特定目标的药品制剂。
与口服药物不同,控释制剂通常需要在身体内停留一段时间,以确保药物能够充分发挥作用。
控释制剂可以通过不同的方式实现,包括药物缓释片、控释胶囊、控释贴剂等。
缓释制剂是指药物在制剂中加入缓释材料,使其在血液中保持一定浓度的时间延长的药物制剂。
缓释材料可以是药物的分解产物、崩解液、纤维素等。
缓释制剂可以使药物在体内释放缓慢,达到控制药物释放的效果。
例如,一些药物缓释片可以通过在片剂中添加缓释材料,使药物在咀嚼或喝水后缓慢释放,以达到持续治疗的效果。
控释贴剂是一种可以在皮肤上贴附的药物制剂,可以通过控制药物的释放时间来达到治疗目的。
控释贴剂中的药物可以是口服药物、注射药物或液体药物,可以通过在贴附部位形成一个药物释放源,缓慢释放药物,以达到治疗目的。
例如,一些药物控释贴可以通过在贴附部位添加缓释材料,使药物在贴附处缓慢释放,以达到持续治疗的效果。
控释制剂可以用于治疗各种疾病,如慢性病、疼痛、癌症等。
控释制剂可以使药物在体内发挥更好的作用,减少剂量或延长药物在体内的半衰期,从而减轻患者的负担。
此外,控释制剂还可以通过控制药物释放时间来避免药物副作用的发生,如胃肠道反应、肝脏损伤等。
控释制剂是一种新型的药物制剂技术,具有广泛的应用前景。
在未来,随着控释材料的不断发展和优化,控释制剂将有望成为治疗各种疾病的主要药物形式。
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造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
三、缓控释制剂的基本分类：
1）骨架型或本基节质型内（容水结凝束胶型、蜡质型等）
2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）
不同包衣小丸血药浓度时间曲线
3）其它 渗透泵型 植入型 脉冲式 自调式
本节内容结束
• 7．掌握制备脂质体的材料, 脂质体的制备方法、影响载药 量的因素。
1
药剂学 第七版
第十九章 本节内容结束
缓控迟释制剂
本章学习要求：
• 掌握缓(控)释制剂的概念和特点。
• 掌握缓(控)释制本剂的节释内药容原结理束及方法。
• 了解缓(控)释制剂的制备工艺。 •掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评 价方法。
比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提 高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
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二、缓控释制剂的优点 Vs 缺点
优ห้องสมุดไป่ตู้：
Safe：有效血浓平本稳节，避内免容峰谷结现象束，降低毒副作用；
Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物 利用度，减少给药总剂量；
Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药 频率，从而提高病人服药依从性（Compliance）。
四、普通制剂与缓控释制剂比较
项目
普通剂型
缓、控释剂型
临床疗效
较低
较高
不良反应 血药维持时间
本
节 较大 短
内
容
结
束
较小 长
AUC Cmax Cmin 药物载体 有效成份 临床使用
较大 高 低
淀粉、蔗糖等 普通药物 t1/2 短 药量大，多次频繁给药、
大 低 高 聚合物、EC 等 药效时间长 药量小、给药次数少、
浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患 者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药 等。
为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。
16
(二)控释制剂
• 控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是
目前控释药物系统本的领节先内主导容剂结型束。
• 1、先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注 给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医 患者的欢迎。
使用不便、安全性低
使用方便、安全性高
适用范围
多用于短暂治疗
普通应用于长期预防及治疗
研究制造
简单、粗糙
复杂、精密
药时曲线下面积（area under serum drug concentration, AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高
五、缓释制剂与控释制剂的比较
，药d物t 的释放多数情况(C下为药符物合浓度一, K级为或一级H速ig率u常c数hi) 动力学过程。 控释(controlled-release)制剂系指药物按预先设定好的程 序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学 过程，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受 外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。
普通制剂 Vs 缓释制剂 Vs 控释制剂
本节内容结束 普通制剂 Cmax高，Cmin低
治
最低中毒浓度
疗
控释制剂 (恒速) 零级动力学过程
窗 最低有效血浓
缓释制剂 一级动力学过程
Ｔ（h）
(一) 缓释制剂缺陷
1、缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能
达 到 在 服 药本间 隔节保内持容平 稳结的束血 药 浓 度 ， 并 且
药代动力学易受胃肠道环境的影响(如胃肠道 动力与排空速度、胃肠道pH、与食物共同服 用、患者年龄)，血药浓度的可预计性较差。
例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力 及pH间接地影响缓释药物的吸收。
(一) 缓释制剂缺陷
• 2、缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”
现象，即大幅度增本加药节物内吸容收的结速束率，造成血药
3
本章内容
• 第一节 基本概况
• 第二节 缓(控)释制本剂的节释内药容原理结与束处方设计
• 第三节 择时与定位释药系统（自学）
第一节 基本概况
• 一、基本概念
• 广义地讲，本缓控节释内制容剂是结使束药物体内缓慢释放以
控制药物的吸收速度，不仅使血药浓度在长时间 内维持有效浓度范围，而且避免药物浓度过高而 引起的毒副作用。
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1、缓释制剂 & 迟释制剂 中国药典2010年版的定义
• 缓释制剂(sustained release preparations)：
指在规定释本放节介质内中容，结按要束求缓慢地非恒速释放
药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少， 且能增加患者的顺应性的制剂。
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(二)控释制剂优点
• 2、控释制剂尽可能使药物释放接近 “0” 级药
Others：
slow-release, prolonged-release, timed-release等。
7
2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义
• 缓释(sustained release)、控释(controlled release)、
长效(prolonged本re节leas内e)等容视结同束延释(extended release)，
(first-order Kinetic process) 一级动力学过程又称一级速率过程,是指药物
缓在某释房(室s或us某ta部i位ne的d转-r运e速le率a(sdeC)/制dt剂)与系该指房室用或药该后部位能的在药量机或体浓内度的缓一慢次
本节内容结束 释方成放正d药C比.物―，―是= -药KC物在较长的时间内维持有效血药浓度的制剂
前章重点
• 1．聚合物胶束载体材料，分类及形成原理，载药方法和释 药机制；
• 2. 常用乳化剂和助乳化剂，纳米乳的形成机制，处方设计
及制备；
本节内容结束
• 3．纳米粒与亚微粒的制备方法；
• 4．掌握微囊的含义、常用成囊材料；微囊的制备方法；
• 5．掌握单、复凝聚法制备微囊的工艺流程；
• 6．掌握脂质体的定义、相变温度、特点和作用机制；
6
• 控释制剂(controlled-release preparations): 系指药物
在预定时间内本，以节预内定容速度结或束接近恒速释放，使血
浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
• 迟释制剂(delayed release preparation)：系指在给药 后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定 位制剂和脉冲制剂等。