喷托维林溴己新口服液体缓释给药系统的构建及其体内外评价

喷托维林/溴己新口服液体缓释给药系统的构建及其体内外评价枸橼酸喷托维林（Pentoxyverine Citrate）属于非依赖性中枢镇咳药,临床上多用于上呼吸道感染引起的咳嗽和百日咳,其镇咳效果大约相当于可待因的

1/3,但无成瘾性,有轻度的阿托品样和局麻作用,对儿童患者的疗效优于成人。盐酸溴己新（Bromine Hydrochloride）适合各种支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、支气管扩张等有黏痰而不易咳出的患者,对白色黏痰效果优于其他痰液症状。

目前国内针对儿童的剂型不足药物总量的十分之一,专门用于儿童的止咳祛痰类药物数量有限。针对当前呼吸系统疾病发病率越来越高的现状,本课题以枸橼酸喷托维林、盐酸溴己新为模型药物,制备出适合儿童服用的缓释混悬液。

一、PC/BH药物树脂的制备本章建立了PC/BH体外分析方法,对分析方法的精密度、稳定性、回收率进行考察,均符合要求。考察了PC/BH的平衡溶解度、油水分配系数。

测定了BH的p H溶解度曲线。考察了树脂类型、药物浓度、温度对静态载药的影响。

确定了PC药物树脂的制备工艺为:200 m L浓度为3.0 mg·m L^-1的PC溶液,500mg Amberlite?IRP 69,温度为25°C±0.5°C,载药平衡时间为2.5 h。BH药物树脂的制备工艺为:200 m L浓度为0.4 mg·m L^-1的BH 溶液,80 mg Amberlite?IRP69,载药温度为25°C±0.5°C,平衡时间3 h。

静态载药动力学和热力学表明PC/BH载药过程均属于一级模型,药物树脂制备过程为吸热反应。二、PC/BH树脂的结合机制与体外释放本章通过SEM、DSC、XRD等分析方法确定PC/BH与Amberlite?IRP 69是以共价键进行化学结合,而非简单的物理吸附。

采用f2相似因子分析法,考察了温度、介质体积、转速、离子强度和种类等因素对PC/BH药物树脂体外释放的影响。分别对PC/BH释放机制进行研究,通过Viswanathan方程拟合PC/BH树脂释放过程,结果表明PC/BH药物树脂释放过程受到粒扩散控制。

三、PC/BH树脂的包衣工艺及处方研究本章采用流化床包衣法以EC为包衣材料,乙醇为溶剂,制备了PC/BH包衣微囊。通过单因素方法考察了风量、包衣温度、包衣液流速对PC/BH微囊释放的影响,优化了包衣工艺。

在此条件下,考察了包衣材料种类、包衣液浓度、药物树脂与EC的质量比、增塑剂浓度对微囊释放的影响。进一步采用正交设计优化处方,制备出具有明显缓释效果的包衣微囊。

确定了PC最佳包衣处方:EC浓度为5.5%,药物树脂与EC的质量比为6:1,增塑剂用量为EC的14%。BH最佳包衣处方:EC浓度为4%,药物树脂与EC的质量比为7:1,增塑剂用量为EC的8%。

考察了缓释微囊的形态、密度、粒径、含药量和释放曲线。结果表明,微囊缓释效果及重现性良好。

PC/BH缓释微囊释放行为符合一级动力学,释药机制为膜控为主,粒扩散为辅。四、PC/BH缓释混悬液的制备本章测定了微囊和助悬剂的相关性质,以沉降体积比和再分散性为指标筛选助悬剂,确定助悬剂为黄原胶。

考察了温度、p H、加热时间对其黏度的影响。并筛选填充剂、润湿剂,确定了最佳处方:蔗糖1.0 g、黄原胶0.8 g、丙二醇1 m L加水至100 m L,其沉降体积比为0.99。

考察了PC/BH缓释混悬液的体外释放行为和稳定性。结果表明,混悬剂的释

放与微囊相比,整体释放行为相似,PC/BH f2因子均大于70,且PC/BH相互之间无释放干扰。

稳定性实验结果表明,其性状、药物含量和泄漏量、再分散性、沉降体积比和释放情况在放置规定时间均符合要求,说明稳定性良好。五、PC/BH缓释混悬液大鼠体内药物动力学研究本章建立了PC/BH的SD大鼠体内分析方法,考察了方法的专属性、稳定性、精密度、提取回收率、方法回收率,结果表明均符合要求。

分别给予大鼠一定剂量的PC/BH缓释混悬液和普通片,研究给药后的药时浓度曲线和相关参数,对两者的相对生物利用度进行评价。由药动学参数可以看出,PC普通片和缓释混悬液的Cmax分别为659.134和403.660 ng·m

L^-1,Tmax分别为2 h和6 h。

t1/2分别为2.841 h和4.024 h,AUC0-24分别为4180.703 ng·h·m

L^-1和3975.431 ng·h·m L^-1。BH普通片和缓释混悬液的Cmax分别为462.648和322.104 ng·m L^-1,Tmax分别为1 h 和4 h,t1/2分别为4.251 h和8.222 h,AUC0-24分别为3518.678 ng·h·m L^-1和3325.089 ng·h·m L^-1。

说明PC/BH混悬剂可降低血药浓度峰值,延长药物作用时间。PC/BH缓释混悬液相对普通片的相对生物利用度分别为95.09%和94.50%。