脂质体及其用于药物包装

紫杉醇
可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也 可导致整个细胞周期微管的排列异常和细 胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍 细胞分裂，抑制肿瘤生长。
Aphios
• Aphios 之所以在脂质体公司中拥有一席之地,主 要是由于它发展了一种独特的脂质体制备工艺-----超临界流体技术制备纳米级单分散的脂质体。 • 该技术和常规的醇注入技术有类似之处，所不同 的是溶解磷脂和胆固醇时用的是超临界流体。采 用该技术，Aphios 已经成功的将紫杉醇 （paclitaxel）, 喜树碱（camptothecin）等难 溶性药物制成了脂质体制剂。 • 临床实验表明：Taxosomes.（紫杉醇脂质体） 的毒性远小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其 治疗乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。
部分国外脂质体药物产品研发进展 情况
• 脂质体药物产品 • • • • • • • • • • 两性霉素 B 商品名 AmBisome Amphotec Abelect Myscet DaunoXome Doxil 已上市 已上市 已上市 已上市 已上市 已上市 临床II/III 临床II/III 已上市 已上市 进展情况
Hale Waihona Puke Baidu
• 开发疗效高、生物利用度高、毒副作用低、
• 投入风险大、 • 工业化存在困难等原因，至今国内上市的 品种仍然较少。
• ALZA 是一个专门从事药物传递系统（drug delivery systems，DDSs） 开发的公司。它的主要技术平台就是隐型脂质体（STEALTH. liposomes，实际上就是长循环脂质体）技术。
• 尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，但是 它们在体内很容易被免疫系 统识别和吞噬；因此脂质体可能还没有 到达靶区，就已经被机体清除掉了。采用STEALTH.技术，脂质体表面 覆盖着一层PEG(polyethylene glycol)凝胶，它可以成功的逃脱免疫 系统的吞噬和破坏。并且，如果长循环脂质体的粒径小于150 nm，它 可以有效的 穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物 在体内的分布，降低了毒性。 • ALZA 采用STEALTH.技术，已经成功的开发了阿霉素脂质体注射液 Doxil. (盐酸阿霉素脂质体注射剂 ) 。Doxil.主要用于 治疗复发性卵巢 癌和AIDS 相关的Kaposi’s 肉瘤。
制备脂质体的方法
• 对于脂溶性的、与磷脂膜亲和力高及水溶性较好的药物， 被动载药法较为适用。 薄膜分散法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法 • 对于水溶性药物采用逆相蒸发法包封率很高，因为水溶性 药物可以溶解在脂质体的内水相中 • 对于两亲性药物其油水分配系数受介质的pH值和离子强 度的影响较大，包封条件不易掌握，包封率不会太高，这 种情况就应该采用主动载药法,不仅可大大提高两亲性药 物的包封率(特别是弱酸、弱碱类药物)还能降低药物的泄 露。 K+-Na+梯度 pH梯度
阿霉素 表阿霉素 长效-脂质体阿霉素 长春新碱 紫杉醇 胰岛素 Cytarabine
DepoInsul DepoCyt
Gilead
• Gilead 的脂质体技术主要来自Nexstar。 Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾经开发了2 个 脂 质体产品，AmBisome.和DaunoXome.，即 两性霉素B 脂质体和柔红霉素脂质体。 • 两性霉素B 是一种有效的抗真菌药物, 但对多数哺 乳动物的毒性也较大。若用脂质体包封,则可使其 毒性显著降低而不影响抗真菌活性 • 其中柔红霉素脂质体的制备主要得力于主动载药 法-pH 梯度法的发明。
载药脂质体的结构示意图
药物被脂质体包封后有以下特点：
1．靶向性
2．长效性
3．细胞亲和性与组织相容性
4．降低药物毒性
5．提高药物稳定性
靶向性
（ 1 ）被动靶向性 ——这是脂质体静脉给药时的基本特征：脂质体被 巨噬细胞作为异物吞噬自然倾向所产生的靶向性。
（ 2 ）主动靶向性 ——这种靶向性是在脂质体上，联接一种识别分子， 即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分 子相互作用，而使脂质体在指定的靶区释放药物。 • （3）物理和化学靶向性——这种靶向性是应用某种物理因素或化学 因素的改变（如用药局部的pH、病变部位的温度等）而明显改变脂 质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释放药物。 目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体,这种 脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局 部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时， 脂质体达到相变温度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速释放。
• 长效性（缓释性）——脂质体及包封的药物在血 循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多.而 且可以根据需要, 设计具有不同半衰期的脂质体作 为长效的药物载体。这种药物载体, 使药物缓慢地 从脂质体中释放出来, 在细胞的生长周期中更好地 发挥作用, 从而提高治疗指数。 有细胞亲和性与组织相容性——脂质体是类似生物 膜结构的囊泡，有细胞亲和性与组织相容性，并 可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶 细胞渗透，因而脂质体可通过融合方式进入细胞 内，经溶酶体消化、释放药物。
• 能降低药物毒性——药物被脂质体包封后，主要 被单核—巨噬细胞系统的吞噬细胞所摄取（在肝、 脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中浓集）， 而药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得 多，从而使药物的心、肾毒性降低 • 能提高药物的稳定性——显然脂质体可可以增加 药物在体外的稳定性，同时也会增加药物在体内 的稳定性，这是由于药物在进入靶区前被包在脂 质体内，使药物免受机体酶等因素的分解。
• 阿霉素是常用抗癌药物, 但其具有心脏毒性, 常引起心律失常、心肌损害, 甚至心功能不 全。经脂质体包封后, 在提高治疗指数的同 时对心脏的毒性作用也大大降低
Sopherion
• Myocet是一种脂质体包裹的阿霉素柠檬酸 盐复合物。改变了药物在人体的释放，从 而降低阿霉素的毒性。
ALZA
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