难治性高血压的病因和治疗研究进展

·专题研究·难治性高血压的病因和治疗研究进展陈莉，程文立 doi ：10.3969/j.issn.1007-9572.2012.09.037 作者单位：100029北京市，卫生部中日友好医院心内科通讯作者：程文立，100029北京市，卫生部中日友好医院心内科；E -mail ：li_105@ 【摘要】　难治性高血压是一种特殊类型的高血压，危害较大。

研究和治疗难治性高血压对患者有重要的临床意义。

难治性高血压有多种病因。

成功的治疗不仅需要治疗性生活方式的改变，同时也需要诊断和适当治疗继发性高血压的原发疾病，并使用有效的多种药物联合治疗与介入治疗的方法。

本文综述了难治性高血压的病因和治疗方面的进展。

【关键词】　难治性高血压；病因；治疗 【中图分类号】R 544.1　【文献标识码】A　【文章编号】1007-9572（2012）09-2974-04Progress in Research of Etiology and Therapy of Resistant Hypertension CHEN Li ，CHENG Wen -li.Department of Car⁃diology ，China -Japan Friendship Hospital ，Beijing 100029，China 【Abstract 】　Resistant hypertension ，a special type of hypertension ，is harmful to patients.It is of great clinical signifi⁃cance to research resistant hypertension.Resistant hypertension is multifactorial in etiology.Successful treatment requires not on⁃ly a therapeutic lifestyle changes but also diagnosis ，appropriate treatment of secondary hypertension and use of effective multidrug regimens and interventional therapy.This article reviews the relevant progress in etiology and therapy of resistant hypertension inrecent years. 【Key words 】　Resistant hypertension ；Etiology ；Therapy 难治性高血压又称顽固性高血压，是一种特殊类型的高血压，常伴有较严重的靶器官损害，患者发生心力衰竭、脑卒中、心肌梗死、肾功能不全的危险增高，预后较差。

因此，研究和治疗难治性高血压，尽量使其血压达标，对于改善患者的预后有重要意义。

1　难治性高血压的定义关于难治性高血压，国内外高血压防治指南多有明确的定义。

2003年美国高血压预防、检测、评估和治疗第7次报告（JNC7）中难治性高血压的定义为：当使用包括1种利尿剂在内的足够而合理的3种抗高血压药物治疗，且所用3种药物已达到最大剂量，但血压仍未控制到140/90mm Hg （糖尿病和肾病患者为130/80mm Hg ，1mm Hg =0.133kPa ）以下者，称为难治性高血压［1］。

欧洲2007年高血压指南也有类似定义［2］。

我国2004年高血压指南指出，高血压患者应用改善生活方式和至少3种抗高血压药物治疗，仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平以下时，称为难治性高血压［3］。

而2008年美国心脏协会（AHA ）对难治性高血压的定义为：患者诊室血压>140/90mm Hg （糖尿病或慢性肾病患者>130/80mm Hg ），已按最佳剂量服用≥3种降压药物（最好包括一种利尿剂）；或者患者诊室血压达到目标水平，但需服用≥4种降压药物［4］。

我国2010年高血压指南的定义为：在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平以上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压（或顽固性高血压）［5］。

难治性高血压的流行情况目前国内尚无确切的临床研究数据。

据国外一些资料，如ALLHAT 和VALUE 研究报道，难治性高血压占高血压患者的15%耀18%［6-7］。

2　难治性高血压的病因2.1　遗传因素　难治性高血压患者中部分有家族史，到目前为止，关于遗传方面的研究有限。

Hannila -Handelberg 等［8］发现部分难治性高血压患者存在上皮细胞钠通道（ENaC ）Br 亚单位突变。

Givens 等［9］研究发现一种特殊的细胞色素P450CYP3A4等位基因，该基因与美国非裔难治性高血压的发生有关。

2.2　假性难治性高血压　导致假性难治性高血压的常见原因有：（1）血压测量有问题：不规范的血压测量可致血压异常升高，例如在测量前未让患者静坐休息，应用相对较小的袖带给患者测量，放气速度过快等［10］。

另一些患者则可能由于严重的动脉粥样硬化和钙化在血压测量时需克服较大的阻力才能使肱动脉压扁而导致血压测量值偏高。

（2）白大衣高血压：白大衣高血压指由于环境、心理因素的影响，患者诊室血压升高，而自测血压和24h 动态血压正常［10］。

（3）患者依从性差：患者因药物不良反应、经济问题、药物之间相互作用、治疗方案较复杂等原因未能按医嘱服药。

·4792·万方数据2.3　不良的生活方式　（1）肥胖：肥胖患者存在钠离子排出障碍、交感神经活性高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等［11］，常伴有胰岛素抵抗，高胰岛素血症可诱导血管平滑肌增殖和胶原合成增加，导致平滑肌增厚，外周阻力增加，使血压难以控制。

研究表明肥胖患者药物降压治疗效果常不佳［12］。

（2）盐的摄入：盐的摄入会直接升高血压；同时还会降低降压药物的疗效，这在非洲后裔、老年人、慢性肾病患者中尤为突出［13］。

（3）饮酒：饮酒不但增加高血压的风险，还会增加高血压的治疗难度。

2.4　药物源性　同时服用非降压药物而干扰降压药物的疗效是造成难治性高血压的潜在原因［14］，如非甾体抗炎药可引起水钠潴留，增强升压激素的缩血管效应，并影响降压药物的治疗效果；拟交感神经药有收缩血管作用；甘草可通过抑制可的松的代谢，增强对盐皮质激素受体的刺激作用而升高血压；促红细胞生成素直接作用于血管，增加外周血管阻力；糖皮质激素可致水钠潴留而引起血压升高；另外，口服避孕药、兴奋剂、环孢素、三环类抗抑郁药等对血压也有影响［4］。

2.5　继发性高血压　常继发于以下疾病：肾实质病变、肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、糖尿病等。

也可继发于其他少见疾病：包括主动脉缩窄、甲状旁腺功能亢进及颅内肿瘤等。

3　难治性高血压的治疗3.1　提高患者的依从性　加强宣教，提高患者对高血压和控制血压重要性的认识；处方尽量简单，选择长效药物；鼓励患者积极参与到血压控制中来，建议患者记录自己血压的变化；建立包括护士、药师、营养师在内的梯队治疗；根据患者个体情况及时调整治疗方案等。

3.2　治疗性生活方式的改变　（1）减轻体质量：有研究发现，每减轻10kg的体质量可使收缩压降低6mm Hg，舒张压降低5mm Hg［15］。

（2）限制食盐的摄入量：限制食盐的摄入量可使收缩压降低5~10mm Hg，舒张压降低2~6mm Hg，限制食盐摄入量对非洲后裔以及老年人效果更好［16］。

2008年AHA新指南限制的食盐量为每24h总的钠离子<100mEq，若仅用食盐（氯化钠）来算，每天<5.855g；在计算钠离子来源时不能仅限于食盐（氯化钠），还要考虑到食物中的其他钠离子来源，如小苏打（碳酸氢钠）。

（3）控制饮酒：高血压患者均应控制饮酒量，每日酒精摄入量男性不应超过25g，女性不应超过15g。

不提倡患者饮酒，如饮酒应少量：白酒或葡萄酒（或米酒）或啤酒的量应分别少于50ml、100ml和300 ml。

（4）增加体力活动：荟萃分析结果显示，体力活动可以降低收缩压4mm Hg，降低舒张压3mm Hg［17］。

（5）摄食高纤维、低脂肪的食物：2008年AHA指南提倡DASH（dietary approaches to stop hypertension）饮食，即低脂、高钾、高镁、高钙、低饱和脂肪酸饮食。

DASH饮食可以降低收缩压11mm Hg，降低舒张压6mm Hg［18］。

3.3　治疗继发性高血压的原发疾病　有效去除或控制继发性高血压的原发疾病，高血压可被治愈或明显缓解。

对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，多个随机试验结果提示，持续正压通气可以降低高血压患者的血压；对应用药物难以控制且有肾动脉狭窄的患者，采取肾动脉血管成形术，有益于降压；嗜铬细胞瘤宜进行手术治疗；肾上腺髓质增生可选用肾上腺素α受体阻滞剂、β受体阻滞剂治疗；原发性醛固酮增多症应用醛固酮拮抗剂治疗有效。

3.4　药物治疗　停用影响血压控制的药物，若停用困难，则尽量减小剂量，同时应予多药联合治疗方案。

降压药物有利尿剂、肾上腺素β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、肾上腺素α受体阻滞剂、中枢降压药等。

降压药物联合应用时，应根据患者血压水平及是否合并靶器官损害和其他相关疾病，选择作用机制不同的降压药物并合理组合。

联合降压的原则为：（1）尽可能使用最低有效剂量；（2）联用药物中选用能增大降压效应的药物，如3种或3种以上合用时噻嗪类利尿剂不可或缺；（3）选用能相互减少不良反应的降压药物联用；（4）选择能起协同降压作用的药物联合。

最近的研究结果表明，患者若在睡前服用至少1种降压药，可以更好地控制24h平均血压，尤其是降低夜间血压；夜间血压比日间血压更能预测心血管疾病风险［19-20］。

建议难治性高血压患者根据24h动态血压监测结果调整用药时间，以更好地控制血压。

3.4.1　醛固酮受体拮抗剂　难治性高血压常伴有容量潴留，导致血压难以控制，因此常需联合使用双重利尿剂，目前推荐在原来降压基础上加用醛固酮受体拮抗剂。

研究表明，对于难治性高血压患者，醛固酮受体拮抗剂的良好降压效果可能不仅仅是其利尿作用，更重要的是对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制和其他潜在的保护机制，如内皮功能保护，降低血管对儿茶酚胺的敏感性，下调血管紧张素II受体水平，减少胶原合成，延缓动脉血管重构，调节血压调定点等生物治疗功能［21］。