肝损害共识

100mg,2ml/安 200mg，QD 瓶
异甘草酸镁注 天晴甘美注射 50mg,10ml/安 100mg，QD 射液 液 瓶
静脉用药2 （4.30~5.19）
通用名 商品名 规格 600mg/安瓶 用法用量 1200mg， QOD 还原型谷胱甘 古拉定粉针 肽 注射用复合辅 复合辅酶 酶 肌苷注射液 肌苷注射液
200U,0.2mg/ 200U，QOD 安瓶 100mg,2ml/安 200mg，QOD 瓶
异甘草酸镁注 天晴甘美注射 50mg,10ml/安 100mg，QOD 射液 液 瓶 葡醛酸钠注射 葡醛酸钠注射 0.133g,2ml/安 0.133g，QOD 液 液 瓶
口服用药（4.28~5.19 隔日）
5.17
49
15
3.3
13.0
静脉用药1 (4.26~4.29)
通用名 商品名 规格 600mg/安瓶 用法用量 1200mg，QD 465mg，QD 200U，QD 还原型谷胱甘 古拉定粉针 肽
多烯磷脂酰胆 易善复注射液 232.5mg,5ml/ 碱注射液 支 注射用复合辅 鑫贝科粉针 酶 肌苷注射液 肌苷 200U,0.2mg/ 安瓶
我的学习体会
对于普遍存在的DILI，现在国内国际尚无 统一的标准，国家也未出台相关规定。此 专家共识也只是国内专家根据临床经验和 一些循证证据提出的，国内对此的认可程 度未知，此番介绍，若有失妥之处，还请 各位批评指正！
谢谢聆听~
0.4 0.73
甲 甲
用药分析
1.复合辅酶的使用： 注射用复合辅酶为复合制剂，是以新鲜食用酵 母精制而得，其组分含有辅酶A 100单位、辅酶I 0.1mg、还原型谷胱甘肽1mg、三磷酸腺苷和核苷 酸等生物活性物质，具有一定的保肝解毒作用。 然而，根据2012年血液病患者药物性肝损伤的预 防和规范化治疗专家共识，该药物在血液病患者 药物性肝损时应用的循证医学证据尚缺乏。 咨询主管医生，认为复合辅酶所含成分较多， 作用广泛，可同时具有保护心脏等其他脏器的作 用。
3.促胆汁分泌药 患儿生化检查发现总胆红素、直接胆红素均一直 处于正常值范围内，考虑患儿并无胆汁淤积症状， 依据“简化用药”原则，此患儿无需使用缓解胆 汁淤积药物，如熊去氧胆酸。 4.甘草酸盐类药物 甘草酸盐类药物可促进胆红素代谢，有退黄和解 毒作用，能增强单核-巨噬细胞的功能，具有抗炎 作用，能抑制自由基和过氧化脂质的形成，保护 溶酶体膜及线粒体。虽共识中甘草酸盐为Ⅳ级证 据，但临床使用经验显示该药疗效稳定，过敏反 应少见，使用十分广泛。
通用名 肌苷片 葡醛内酯片 商品名 肌苷片 肝泰乐 规格 200mg/片 50mg/片 50mg/胶囊 228mg/胶囊 用量 1#，Tid 2#，Tid 2#，Tid 1#，Tid
ຫໍສະໝຸດ Baidu
甘草酸二铵肠 天晴甘平 溶胶囊 多烯磷脂酰胆 易善复胶囊 碱
用药说明
1.患儿来我院就诊前已在苏州大学第一附属医院完 成IOD（IDA10mg×5+VDS4mg×3+DEX10mg×7）诱导化 疗，并获得完全缓解，自述肝功能受损，具体不 详。4月20日于我院儿科门诊查生化ALT63U/L。4 月25日收住院时诊断肝功能异常，并从住院起开 始保肝治疗。 2.4.26-4.29静点古拉定、多烯磷脂酰胆碱、复合辅 酶、肌苷、天晴甘美，QD给药；于4.28起开始口 服保肝药。4.30起，给药方案有所调整，葡醛酸 钠注射液代替多烯磷脂酰胆碱注射液，给药次数 改为QOD，无静脉给药日患儿口服保肝药。（因 4.28起患儿开始使用左旋门冬酰胺酶治疗。）
（4）各种原因导致的DILI ① 腺苷蛋氨酸：可显著降低血清TBI和ALT， 是目前较理想的治疗药物性淤胆型肝炎的 药物。 （Ⅰ） ② 多烯磷脂酰胆碱：显著降低TBI、ALT、 AST （Ⅲ） ；与还原型谷胱甘肽联合治疗 DILI疗效显著优于后者单用（Ⅰ）。 ③ 熊去氧胆酸：适用于胆汁淤积型和混合型 患者（ Ⅰ ）。 ④ 甘草酸类：对多种DILI有效，对肝细胞型、 胆汁淤积型、混合型肝损都有较好疗效， 治疗DILI时可与水飞蓟宾、谷胱甘肽等联 用。（Ⅳ）
3.保肝药隔日静注的原因：节省开支；减轻不良反应； 减轻患儿痛苦。
通用名 品规 医保 单价 （ 元） 7.99 甲
通用名 品规 单价（元） 医保
肌苷片
200mg/片×100 片/盒 50mg/ 片×100 片/盒 50mg/ 胶囊×24 片/盒
复合辅酶 还原型谷胱 甘肽
200IU 0.2mg/西林 600mg/ 支
为什么血液病患者常见DILI
1.遗传因素、输血、溶血和移植是发生肝损 害的高危险因素； 2.血液病引发的肝浸润； 3.常用化疗和抗感染药物。 途径：直接损伤肝细胞；加重肝脏基础疾 病；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物 的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延 长，增加化疗毒性。
引起血液病患者DILI的药物
血液病患者药物性肝损伤的预防 和规范化治疗专家共识
——2012年3月
提纲
DILI的定义 DILI的诊断（分类、诊断流程） 血液病患者常见DILI（高危因素、危害） DILI的规范化治疗（治疗原则、选药原则） 预防性用药的原则
药物性肝损伤
药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指应用治疗剂量的药物 时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应 所引起的疾病，通常在药物应用后5~90d内 发生的一种常见肝脏疾病。 血液病患者常用的抗肿瘤药和抗感染药物 是导致DILI的主要原因，因此，血液病患 者治疗过程中需密切关注DILI。
1.抗肿瘤药：（儿科常见的） 烷化剂类，如环磷酰胺（3%） 抗代谢类，如阿糖胞苷（37~85%）、甲氨 蝶呤（大剂量时60~80%）等； 蒽环类，柔红霉素、去甲氧柔红霉素； 植物类，长春新碱、依托泊苷等。
2.抗感染药物（占DILI约13%） 碳青霉烯类，美罗培南（1.6~4.3%出现肝 酶升高）； 抗真菌药，氟康唑（肝酶升高发生率约为 25%）、卡泊芬净（12.5%）、两性霉素 （14.3%）； 3.免疫抑制剂，硫唑嘌呤（肝损比例达 38.3%）。
174.8 23.92
乙 甲
葡醛内酯 片 甘草酸二 铵肠溶 胶囊 多烯磷脂 酰胆碱
5.64
甲
30
甲
多烯磷脂酰 胆碱
232. 5mg 5ml/ 支
24.19
乙
228mg/ 胶囊 ×24片/盒
异甘草酸镁
52.73
乙
肌苷 葡醛内酯
50mg 10ml/ 支
41.1
乙
100mg 2ml/ 支 133mg 2ml/ 支
DILI的诊断
1.1989年国际医学科学组织理事会 （1）肝细胞损伤型：ALT≥2*正常值上限 （ULN）或R ≥ 5（R为ALT/ULN与 ALP/ULN的比值）； （2）胆汁淤积型：ALP ≥2*ULN或R≤2； （3）混合型：ALT(≥2*ULN)和ALP均升 高，2＜R＜5。
２．2003年，日本提出新的诊断标准即 DDWJ标准B-D，本共识采用的是DDJW-C标准。 3．确定或否定DILI仍以有经验的医师的主 观评判作为“金标准”。
病例分享
患者信息：陈震，男，12岁，4161929； 住院时间：2012.4.25—5.19 确定诊断：急性淋巴细胞白血病，肝功能异 常； 保肝药使用情况： 在院期间共使用保肝治疗药物静脉制剂6种， 口服制剂4种。
生化检查
日期 4.20 4.27 5.3 5.5 5.11 ALT U/L 63 38 55 49 58 AST U/L 30 17 15 21 DBIL μM/L 4.3 3.3 3.6 3.7 TBIL μM/L 15.3 10.1 10.7 16.9
2.易善复改口服并加用葡醛酸钠 本共识认为多烯磷脂酰胆碱联合还原型 谷胱甘肽效果较好，改成口服后，在原有 的注射药方案中加用葡醛酸钠。换药后， 治疗方案中葡醛酸钠和古拉定均为解毒保 肝药，考虑治疗作用有所重叠。 然而从患儿生化检查来看，5月3日以来 肝酶一直高于正常值上限，但升高并不明 显，尚未达DILI诊断标准，也不影响化疗， 不能确定换药影响。
DILI的危害
1.DILI可造成患者严重的肝功能损害，可发 展为肝功能衰竭甚至导致死亡。药物诱发 的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝衰 竭的患者死亡比例为37%。 2.由于肝损迫使化疗强度减轻，从而影响疗 效，发生肝损伤的恶性血液病的患者中位 生存期缩短。
DILI的规范化治疗原则
1.停药： 停用和避免重新给予引起肝损伤的药物及 同类药物。 2.进行保肝治疗； 3.对症处理： 补液、利尿以加速药物排泄，必要时可选 择血液透析；对于出现严重过敏反应的患 者可予糖皮质激素治疗。
1.简化用药 2.选择疗效确切的药物 （1）化疗药所致DILI （2）免疫抑制剂所致DILI （3）抗菌药物所致DILI 3.选用安全性高的药物，如硫普罗宁有明显过 敏反应，禁用于儿童。 4.制定个体化给药方案，并根据患者情况随时 调整。
推荐用药及证据等级
（1）化疗药所致DILI 腺苷蛋氨酸（Ⅰ）、还原型谷胱甘肽（Ⅰ） 甘草酸二铵（Ⅰ）； （2）免疫抑制剂所致DILI 避免使用联苯双酯和去其他诱导肝酶的药 物（Ⅰ）； （3）抗菌药物所致DILI（无单独统计资料）
常用保肝药物
1.保肝降酶药：联苯双酯、双环醇（降酶迅 速，但停药后易反弹） 2.缓解胆汁淤积：熊去氧胆酸（优思弗）、 腺苷蛋氨酸（思美泰） 3.保肝解毒药：还原型谷胱甘肽、葡醛内酯、 硫普罗宁； 4.植物类：甘草酸（甘草酸二铵）、齐墩果 酸、水飞蓟素（水飞蓟宾）、苦参素等； 5.多烯磷脂酰胆碱。
选用保肝药物的原则
DILI的分类
DILI按其临床特征分为急性和慢性两型： 急性型：第1次发病、肝功能异常持续半年 以内；（约90%，监测和防治的重点） 慢性型：2次以上发病或肝功能异常持续半 年以上。（约10%） 急性肝损伤分为肝细胞损伤性、胆汁淤积 型和混合型；慢性肝损伤又分为慢性肝炎 型、胆汁淤积型、脂肪肝型、肝血管病变 型，甚至成为肝脏肿瘤。