匹伐他汀钙粉末压片工艺研究
匹伐他汀钙重要中间体的合成工艺条件的优化与改进
匹伐他汀钙重要中间体的合成工艺条件的优化与改进林世博;赵圣轩;戴川;陈宇瑛;俞改改【摘要】目的优化与改进匹伐他汀钙中间体的工艺条件.方法采用3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(1)与2-氨基-4'-氟二苯甲酮(2)缩合得到2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯(3),将酯(3)水解为2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸(4),再将(4)还原为2-环丙基4(4'-氟苯基)-3-喹啉甲醇制得匹伐他汀钙重要中间体母核醇(5).结果工艺改进后,嘧啶甲基醇衍生物5的总收率由55.3％提高到77.1％.结论新工艺通过对反应条件的优化,使母核醇5的合成操作简单,成本低,更适合工业化生产.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2016(041)001【总页数】6页(P39-44)【关键词】匹伐他汀钙;2-环丙基-4-(4'-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯;合成【作者】林世博;赵圣轩;戴川;陈宇瑛;俞改改【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;浙江海森药业有限公司,金华322104【正文语种】中文【中图分类】R973匹伐他汀钙(图1)是日产化学公司和三共公司研究，并与诺华公司共同开发的新型他汀类降血脂药物[1]，于2003年9月在日本上市。
2009年3月27日，由北京双鹤药业股份有限公司推出的仿制药匹伐他汀钙片(商品名：冠爽)在我国上市。
根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较可知，匹伐他汀钙是迄今为止最强效的降脂药物[2]，因其用量微小而疗效极好被药学界称为“超级他汀”，现已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一，发展前景十分广阔。
由于匹伐他汀钙结构复杂、合成难度大及合成成本高，目前国内还没有大规模的工业化生产，所以开发高效率、低成本、低污染的合成工艺是十分必要的。
匹伐他汀钙片的试制及体内外研究
山 东 化 工 收稿日期：２０２０－０４－２２作者简介：胡晶晶（１９８２—），女，江苏南京人，硕士，药剂学方向。
匹伐他汀钙片的试制及体内外研究胡晶晶，侯冰洁，钟雪彬，黄 洋，李 纬（南京长澳医药科技有限公司，江苏南京 ２１００３８）摘要：目的：制备匹伐他汀钙片并进行体内外评价。
方法：采用粉末直压工艺制备自制品，与原研品进行体外溶出曲线和体内生物等效性一致性评价。
结果：自制品与原研品体内外保持一致。
结论：采用粉末直压工艺制备的自制品与原研品在体内外行为上保持一致。
关键词：粉末直压；溶出曲线；生物等效性中图分类号：ＴＱ４６０．６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１３－００１０－０２ＰｉｔａｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍＴａｂｌｅｔｓＳａｍｐｌｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎＶｉｔｒｏａｎｄｉｎＶｉｖｏＳｔｕｄｉｅｓＨｕＪｉｎｇｊｉｎｇ，ＨｏｕＢｉｎｇｊｉｅ，ＺｈｏｎｇＸｕｅｂｉｎ，ＨｕａｎｇＹａｎｇ，ＬｉＷｅｉ（ＮａｎｊｉｎｇＣｈａｎｇａｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００３８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｐｒｅｐａｒｅＰｉｔａｖａｓｔａｔｉｎｃａｌｃｉｕｍｔａｂｌｅｔｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｍｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅｓｅｌｆ－ｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｄｉｒｅｃｔｐｏｗｄｅｒｐｒｅｓｓｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ，ａｎｄｔｈｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｏｆｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｓｅｌｆ－ｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔａｎｄｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔａｒｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｓｅｌｆ－ｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｔｈｅｐｏｗｄｅｒｄｉｒｅｃｔｐｒｅｓｓｕｒｅｐｒｏｃｅｓｓａｒｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｉｒｅｃｔｐｏｗｄｅｒｐｒｅｓｓｉｎｇ；ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｃｕｒｖｅ；ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ 匹伐他汀钙是第３代羟甲戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂（ＨＭＧ－ＣｏＡ），具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）效应，其作用与阿托伐他汀钙相似，主要用于治疗高胆固醇血症，此外其安全性和耐受性良好，已在日本、美国、中国获准上市。
采用精益六西格玛工具降低匹伐他汀钙片压片不良率
2.5 筛选关键因子：对选出的 16 个因子按照重要顺序进行排序， 对选出的 5 个重要因子影响压片过程中的素片的硬度，这五个
组合
压片机转速（万 压片机压力
片/小时）
（KN）
硬度范围
因子分布是压片机参数设定存在差异，冲头及冲圈损及，细粉过
多，颗粒流动性差。
11
10耀15
6耀8
43耀52N，RSD 值为 6.5%
波动及制程能力。
1.1 选题理由：匹伐他汀钙片是我公司的重点品种，近年来生产
如图 2 所示，经 MINITAB 软件计算，素片的硬度的概率图
批量扩大，提高产品质量，提高产品收率，降低企业的经营风险 的 P 值=0.711跃0.05，符合正态分布。
是公司对该品种的要求，在压片过程中产生的不良率较多，影响
50.48% 22.38% 12.48% 9.43% 5.24% 100%
50.48% 72.86% 85.33% 94.76% 100%
XXX
图 3 过程能力解析图 从直方图中看出，直方图的中心点往右偏移，说明硬度整体 偏规格上限。总体不合格率为 14.34%，制程能力指数 Cpk 为 0.42%，说明制程能力不足，还需改善。 2.3 测量系统分析：硬度的检测是采用硬度仪，经确认测量系统 稳定可靠。 2.4 查找因子：利用鱼骨图进行原因查找，如图 4 所示。
大于 60 目 80耀150 目 150 目以下
44.19% 23.26% 32.56%
61.38% 26.42% 12.20%
通过对比以上不同压力及转速后压制的素片的硬度，压片 机转速 10耀15 万片/小时，压片机的主压力定为 9耀12KN，素片的 硬度波动较小，更接近规格控制限。
一种匹伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]
![一种匹伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/02bf45b7ad02de80d5d840d9.png)
专利名称：一种匹伐他汀钙片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：冯彩霞,宋倩男,郝卫华,梁敏
申请号：CN201210170115.6
申请日：20120529
公开号：CN102688206A
公开日：
20120926
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种匹伐他汀钙片及其制备方法，所述匹伐他汀钙药物组合物由片芯和包衣层组成，其中片芯按重量百分比（%）计由以下组分组成：匹伐他汀钙1-3%、直压填充剂60-80%、常规填充剂10-30%、分散剂1-3%、稳定剂1-3%、崩解剂3-7%、润滑剂0.3-0.8%。
其中直压填充剂为硅化微晶纤维素，包衣层成分为卡乐康包衣粉。
本发明药物组合物的制备工艺采用粉末直接压片法。
本发明制备的匹伐他汀钙片含量均匀，溶出效果好，放置过程中质量稳定，制备方法简单易行，有利于工业化应用。
申请人：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
地址：050035 河北省石家庄市高新技术产业开发区黄河大道226号
国籍：CN
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匹伐他汀生产线设备设施和工艺流程
匹伐他汀生产线设备设施和工艺流程匹伐他汀是一种用于降低血液中胆固醇水平的药物，用于治疗高胆固醇和高血脂症。
匹伐他汀的生产线设备设施和工艺流程主要包括原料准备、药物合成、药物制剂、包装和质检等环节。
首先，原料准备是匹伐他汀生产线的第一步。
匹伐他汀的原料是通过化学合成得到的，因此需要准备相应的化学品和试剂，如异丙醇、三氯化铝等。
同时，还需要准备其他辅助原料和溶剂。
接下来，药物合成是匹伐他汀生产线的核心环节。
药物合成一般采用有机合成技术，通过一系列的化学反应得到匹伐他汀的中间体和最终产物。
其中，关键的步骤是合成匹伐他汀的立体结构，这一步需要高度纯净的原料和严格控制的反应条件。
药物制剂是将药物中间体转化为最终的制剂形式，以便于患者服用。
在匹伐他汀生产线中，通常采用固体制剂形式，如片剂。
制剂的生产过程包括原料的配料混合、湿法或干法制备颗粒、压片或造粒、包衣或加工等。
制剂过程需要严格控制湿度、温度和压力等参数，以确保最终产品的质量和稳定性。
包装是将最终制剂包装成合适的包装形式，如瓶装、泡罩等。
包装过程需要保证产品的密封性、外观和标识符合药品监管部门的要求。
同时，还需要对包装材料进行质量检查，确保不会对产品质量造成污染。
最后，质检是匹伐他汀生产线中不可或缺的环节。
质检包括原材料的进货检验、生产过程中的中间产品和制剂的检验，以及最终产品的出货检验。
质检流程严格遵循国家和行业相关标准和规范，确保产品符合质量标准和批准文件的要求。
总之，匹伐他汀的生产线设备设施和工艺流程涉及到原料准备、药物合成、药物制剂、包装和质检等多个环节。
通过严格的控制和质量管理，确保产品的质量和稳定性，以满足匹伐他汀在临床上的药效需要。
匹伐他汀生产线设备设施和工艺流程
匹伐他汀生产线设备设施和工艺流程匹伐他汀（Atorvastatin）是一种利用生物合成工艺生产的治疗高血脂症药物。
匹伐他汀生产线拥有先进的设备和设施，采用高效的工艺流程，确保药物的高质量和稳定性。
首先，匹伐他汀生产线需要一系列的反应器来进行生物合成。
这些反应器一般采用不锈钢或玻璃钢材料制成，具有良好的耐腐蚀性和可控温度的特性。
反应器的容量大小根据生产规模的不同而有所调整，以满足药物的需求。
在生物合成过程中，匹伐他汀需要一系列的底物和生物催化剂。
生产线同样需要配备相应的供应系统和加料系统，确保底物的准确添加和稳定供应。
此外，生产线还需要配备搅拌系统和温度控制系统，以促进底物与生物催化剂的反应，保证反应的高效进行。
在反应结束后，匹伐他汀的混合物需要经过一系列的分离和纯化步骤。
生产线中需要配置离心机、过滤系统和蒸馏系统等设备，实现对混合物中杂质的有效去除。
这些设备的使用需要精确的操作和合理的工艺参数设置，以保证产出药物的纯度和稳定性。
纯化后的匹伐他汀需要进行干燥和制粒处理。
此过程中，生产线需要配置烘箱、制粒机和粉碎机等设备，以去除多余的溶剂和水分，并将药物制成均匀的颗粒状物料。
这些设备与工艺参数的选择和控制，对于保持药物质量和稳定性起到关键作用。
在制粒后，匹伐他汀需要进行粗碎和包衣处理。
这一步骤主要是为了改善药物口感，提高患者使用的舒适度。
生产线需要配置粗碎机、包衣机和干燥机等设备，以实现对药物的再加工和表面涂层处理。
最后，匹伐他汀需要进行包装和质检。
生产线中需要配置自动包装机、药品追溯系统和质检设备，确保药物的包装质量和安全性。
这些设备和系统对药物的追溯、包装和质检起到至关重要的作用，保证了药物符合相关标准和规定。
总结而言，匹伐他汀生产线设备设施和工艺流程非常重要，直接关系到药物的质量和效果。
因此，在匹伐他定药物生产过程中，需要配置先进的设备和设施，并制定科学合理的工艺流程，以确保生产线的高效运行和药物的高质量。
匹伐他汀钙粉末压片工艺研究
匹伐他汀钙粉末压片工艺研究摘要】目的研究1mg和2mg规格的适合产业化的匹伐他汀钙片剂制备工艺。
方法通过正交试验，以休止角和崩解时限为主要参考指标，优化匹伐他汀钙片剂的处方和制备工艺。
结果确定1mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
休止角为38.3°，崩解时间为6分钟。
确定2mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
休止角为39.7°，崩解时间为7分钟。
结论此制备工艺适合工业化生产。
【关键词】匹伐他汀钙粉末压片正交试验影响因素【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0080-02匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病[1]。
匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物[2]，具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点[3]，具有广阔的市场前景。
匹伐他汀与其他他汀类药物一样，是通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶来发挥其降血脂作用的。
匹伐他汀被誉为“超级他汀”类降血脂药，与同类药品相比具有如下特点[4－11]:(1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物；(2)在降低低密度脂蛋白(LDL－C)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDL－C)。
而其它他汀类药物升高HDL－C的作用很弱；(3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效；(4)降低LDL的幅度与剂量比之高10倍的阿伐他汀相当；(5)口服吸收良好，生物利用率高达80%，而其它他汀类药物生物利用度为50%～65%；(6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。
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匹伐他汀钙粉末压片工艺研究
发表时间：2013-02-25T11:23:39.810Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：李明杰李晓峰冯长运朱全明
[导读] 匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病
李明杰李晓峰冯长运朱全明（山东罗欣药业股份有限公司 276017）
【摘要】目的研究1mg和2mg规格的适合产业化的匹伐他汀钙片剂制备工艺。
方法通过正交试验，以休止角和崩解时限为主要参考指标，优化匹伐他汀钙片剂的处方和制备工艺。
结果确定1mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
休止角为38.3°，崩解时间为6分钟。
确定2mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
休止角为39.7°，崩解时间为7分钟。
结论此制备工艺适合工业化生产。
【关键词】匹伐他汀钙粉末压片正交试验影响因素
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0080-02
匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病[1]。
匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物[2]，具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点[3]，具有广阔的市场前景。
匹伐他汀与其他他汀类药物一样，是通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶来发挥其降血脂作用的。
匹伐他汀被誉为“超级他汀”类降血脂药，与同类药品相比具有如下特点[4－11]:
(1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物；
(2)在降低低密度脂蛋白(LDL－C)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDL－C)。
而其它他汀类药物升高HDL－C的作用很弱；
(3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效；
(4)降低LDL的幅度与剂量比之高10倍的阿伐他汀相当；
(5)口服吸收良好，生物利用率高达80%，而其它他汀类药物生物利用度为50%～65%；
(6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。
具备上述优点，匹伐他汀钙被药学界颇为看好，已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一。
试验部分
1 仪器与试剂
匹伐他汀钙原料（自产原料，批号20100701），乳糖（镇江康富生物工程有限公司，批号：20100526），微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100529），羟丙纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100430），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100415）
CW130高效粉碎机（中外合资上海天祥?健台制药机械有限公司），SYH-15三维运动混合机（常州星星干燥设备有限公司），ZP-37压片机（上海天和制药机械厂），DPH-130铝塑包装机（锦州北华机械有限公司），ZB-1D智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司），药品稳定性试验箱YSEI（重庆市永生仪器厂），UV-2401PC(SHIMADZU)
2 方法与结果
2.1处方筛选
将将匹伐他汀钙粉碎，乳糖、微晶纤维、羟丙纤维素分别过筛后按照不同的量混合，再与硬脂酸镁混合均匀后压片。
选择L933表进行三因素三水平的正交试验，考察乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用量对匹伐他汀钙片处方的影响，优化处方。
7分钟。
综上所述：
1mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
2mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。
2.2含量均匀度的测定
分别取6批中试放大的规格为1mg（101101、101103、101105、101107、101109、101201）和2mg（101102、101104、101106、101108、101202）的匹伐他汀钙片样品，按如下方法分别测定每批样品的含量均匀度，与原研产品比较。
每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用甲醇-水（45：55）稀释制成每1ml中含匹伐他汀钠10μg的溶液，摇匀，照药典标准规定的含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。
2.3影响因素试验
取根据筛选出的最佳处方，分别制备1批1mg和2mg的匹伐他汀钙片小试样品。
各取压片好的片剂60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。
主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验
（4500lx±500lx），考察影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为匹伐他汀钙片的生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2.4稳定性试验
分别取3批中试放大的1mg和2mg的匹伐他汀钙片样品（101101、101102、101103和101104、101105、101106），按照上市产品包装后，进行稳定性试验。
每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。
试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察各项指标是否稳定。
同时每批样品另取120盒，在25℃±2℃，相对湿度60％±10%的条件下进行长期试验，目前试验考察还在进行中。
由影响因素试验、加速试验考察和长期试验结果可知：按照上市产品包装后的匹伐他汀钙片，在正常条件下和高温高湿的条件下储存时，匹伐他汀钙片的标示含量、有关物质均无明显变化，证明其质量稳定，可以保证有效期三年。
进一步证明本方案可行。
3 讨论
现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入碱性稳定剂，辅料种类和用量多，成本高不适于工业化大
生产。
本工艺中粉末直接压片法，避免了水分以及有机溶剂等对主药的影响；避免了潮湿颗粒在干燥时温度对主药的影响，排除了粘合剂及温度的干扰，有利于3，5-二羟基的稳定；简化了制粒、干燥（冻干）工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本。
且经实验验证该处方及工艺制备的匹伐他汀钙片流动性好，质量稳定，崩解度好，所用辅料少，大大降低了生产成本，符合工艺生产要求。
参考文献
[1]邱畅,张明.匹伐他汀钙在健康人体内的药动学研究[Ｊ].药学服务与研究,２00９,９（３）:２２５－２２７.
[2]董亚琳,董卫华,他汀类药物的研究进展[J]. 中国新药杂志，2003，12（3）：175-178.。