匹伐他汀临床应用中国专家共识

匹伐他汀临床应用中国专家共识

大量临床研究表明，应用他汀类药物降低患者血浆胆固醇水平可以抑制动脉粥样硬化的发生和发展，降低心脑血管疾病的发生率并可改善其预后。自1987年第一个他汀---洛伐他汀获准上市以来，之后又有6

个他汀陆续应用于临床。最近又一个新的他汀--匹伐他汀在中国上市，新他汀的出现为临床医师提供了更多的选择。为使临床医师更充分了解并合理使用匹伐他汀，中国医师协会心血管内科医师分会组织全国相关领域专家起草了本共识。

一、匹伐他汀钙的化学结构、药代动力学特征

1. 化学结构

匹伐他汀化学名称为：(+)-顺式{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}钙。

匹伐他汀钙的化学结构式

分子式：C50H46CaF2N2O8 分子量：880.98Da

2.吸收与分布

匹伐他汀口服后在小肠迅速吸收，空腹0.5～0.8小时即可达血药浓度峰值，在给药后第3-4天血浆浓度达到稳态。匹伐他汀吸收率80％，绝对生物利用度大于60％,半衰期为11小时。匹伐他汀在肝脏中的浓度最高,其次是肾、心脏组织,在血液、骨骼肌和大脑中浓度相对较低[1]。

3.代谢及药物相互作用

细胞色素P450系统（Cytothrome P450 system，CYPs）是药物生物转化的主要酶系统，其介导的药物代谢与药物相互作用、药物不良反应密切相关，约有50％以上的临床药物通过CYP3A4代谢。匹伐他汀不通过CYP3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，因而该药基本不受通过这两种途径代谢的药物的影响。肝脏摄取匹伐他汀时，90％以上是经过有机阴离子转运多肽2(Organ anion Transport Polypeptides 2，OA TP2)进行的。环孢霉素A、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨喋呤等影响OATP2介导的匹伐他汀转运,应尽量避免匹伐他汀与这些药物的合用[1]。

4．清除

匹伐他汀在体内代谢很少，代谢途径包括：内酯化、侧链β氧化、氮萘环的羟基化作用及喹啉环水解等。匹伐他汀主要以原型存在，其少量的代谢物主要为匹伐他汀内酯。匹伐他汀原型及其内酯代谢物均通过胆汁排入小肠,大部分通过粪便排出体外，部分可被重吸收，即存在肠肝循环，这是其消除半衰期较长和生物利用度高的主要原因。匹伐他汀和匹伐他汀内酯从尿中排泄的不足2％[1]。

二、匹伐他汀的作用机制

匹伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可使甲羟戊酸合成减少，从而降低胆固醇合成的数量。匹伐他汀主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成使肝细胞内胆固醇浓度降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白（LDL）受体密度上调及活性增强，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平[1]。

三、匹伐他汀的临床研究

1. 对LDL-C的影响

匹伐他汀对于降低LDL-C的效应呈剂量依赖性，日本的一项入选264例高胆固醇血症患者应用匹伐他汀治疗的剂量探索研究，治疗持续时间为12周，结果显示匹伐他汀每日1mg、2mg和4mg分别降低LDL -C达34％、42％和47％[2]。韩国的一项为期8周的临床研究（95例高胆固醇血症患者）中，匹伐他汀2m g降低LDL-C达38％，同对照组辛伐他汀20mg的效果相似[3]。在欧洲的一项为期12周入选821例高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的临床研究中，匹伐他汀2mg和4mg降低LDL-C分别达到38％和45％，效果分别同对照组阿托伐他汀10mg和20mg相似[4]。

2. 对于高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯（TG）的影响

一项针对43例低HDL-C血症患者所进行的研究显示，匹伐他汀应用12个月可使HDL-C水平从36.0m g/dL升高到40.5mg/dL（p<0.001），ApoA-I水平从108.4mg/dL升高到118.7mg/dL（p<0.01）[5]。另一项比较匹伐他汀2mg和阿托伐他汀10mg升高HDL-C效应的随机临床研究（入选患者207例高胆固醇血症和糖耐量异常）中，用药52周后，匹伐他汀升高HDL-C明显优于阿托伐他汀（8.2％vs. 2.9％, p=0.031），匹伐他汀组升高载脂蛋白（Apo）A-I水平也优于阿托伐他汀（5.1％vs. 0.6％,p=0.019）[6]。

对TG水平在150mg/dL以上的患者所进行的研究显示，匹伐他汀2mg治疗12周可以降低血清TG水平约23％[7]。在一项II期临床研究中，匹伐他汀4mg治疗8周可以降低TG约42％[8]。

3.对其它致动脉粥样硬化脂蛋白的影响33例伴有2型糖尿病的高胆固醇血症患者接受匹伐他汀2mg治疗8周，结果显示脂蛋白残粒胆固醇（RLP-C）水平以及小而密LDL-C比例明显下降，颗粒直径峰值（LDL

颗粒大小的指标）明显增大[9]。KISHIMEN研究入选了178例高胆固醇血症患者，匹伐他汀1mg或者2 mg持续应用6到12个月，结果显示LDL-C和RLP-C分别下降了30.3％和22.8％[10]。17例杂合子家族性高胆固醇血症患者分别接受匹伐他汀2mg或者阿托伐他汀10mg，在治疗12周后，两组中RLP-C和小而密LDL-C均出现了明显下降，两组间未见到明显的差异[11]。

匹伐他汀对脂质谱具有综合性的改善作用，除了显著降低LDL-C和TC的作用，还具有降低TG和升高HDL-C的作用。匹伐他汀同时具有改善其他致动脉粥样硬化血脂参数的作用，包括降低小而密LDL-C和RLP-C等。

4. 匹伐他汀的多效性作用

除了调脂治疗之外，许多研究显示匹伐他汀还具有多效性作用。一项体外试验表明，匹伐他汀有抑制C 反应蛋白诱导内皮细胞产生白介素8的作用，并且能够抑制由单核细胞趋化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1)刺激产生的单核细胞与内皮细胞的粘附作用，显示匹伐他汀具有一定的抗炎效果。另有研究显示，匹伐他汀有抑制纤溶酶原激活物抑制因子1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)和组织因子（Tissue Factor，TF）的作用。因此，匹伐他汀可能通过多方面的机制发挥抗动脉粥样硬化作用[12-14]。5．对动脉粥样硬化斑块的影响

多个研究均显示匹伐他汀具有使冠状动脉和颈动脉斑块消退的作用。给予遗传性高脂血症( WHHL )兔匹伐他汀治疗，16周后观察到匹伐他汀在显著降低胆固醇的同时，可阻止动脉粥样硬化的进展，并具有稳定动脉粥样斑块的作用[15]。日本的一项有关匹伐他汀逆转冠状动脉粥样硬化病变的研究，入选了82例患者分为匹伐他汀组(n=41，2 mg/日)和对照组(n=41，仅饮食控制) ，随访半年。通过治疗前后对左主干冠脉病变进行血管内超声（IVUS）容积分析发现，治疗组LDL-C明显降低（幅度达到33.2％），IVUS测定的左主干斑块容积指数显著减少，匹伐他汀降脂治疗可促使冠脉动脉粥样硬化斑块消退[16]。

为了前瞻性评估他汀对动脉粥样硬化斑块的影响，日本的一项临床研究入选了252例急性冠名综合症（A CS）患者，观察匹伐他汀4mg和阿托伐他汀20mg的疗效差异。治疗8个月后，匹伐他汀4mg组斑块容积（PV）降低了16.9％，阿托伐他汀20mg组降低了18.1％，两组均有明显的下降[17]。

四、匹伐他汀的安全性和耐受性

2008年公布的LIVES( LIValo Effectiveness and Safety Study)研究是一项针对20,000例日本患者实施的有关匹伐他汀疗效和安全性的大规模、前瞻性研究，共入选了20,279例患者并随访2年。匹伐他汀服用剂量范围是每日1～4mg，其中19,925例进行了安全性分析，结果显示匹伐他汀对于日本人群（亚洲人）具有良好安全性[18]。

1.一般不良反应