病因学评价2011.11

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（二）病因学研究的基本过程与方法
1.从临床特殊病例的发现，提出病因假说 （海豹状畸形、少女阴道腺癌、晶状体后纤维增生 症等病因的发现）。描述性研究 2.提出病因假说，作临床回顾性病例对照研究 3.前瞻性研究，证实病因队列研究 4.实验病因学研究
（三）
反应停（Thalidomide）与先天性畸形 1959~1961年间，在西欧诸国家， 特别是西德与英国新生儿患短肢畸 形明显增加，成为一次先天性畸形 流行。估计病例高达万例，遗留数 千残废儿童，是医学史上的一次灾 难性事件。
的干扰，就需从以自然病史的角度
正确地确定研究的观察期限。并应
采用高特异性的诊断性试验。
（四）病因学研究前提
一定要选择对人类健康危害较大的原 因不明疾病进行研究，才具有现实意义 和科学意义。 选择与确立病因研究课题时，必须拥 有历史和现在的有关信息资料，切忌盲 目地、重复地“研究”。
一定要有敏感性好，特异性高的一系 列检测试验和科学仪器设备，以便从微 观水平上筛选和确诊病例，以进一步确 定因果联系。
高浓度氧与晶状体后纤维增生症
描述流行病学的研究结果显示： 发达国家病例较多，且多集中在 医疗设备比较好的大医院，特别是与 医学院校有联系的医院出生 的新生儿 发病较多；白人比黑人多发；经济条 件比较好的产妇所生的早产儿发病的 多于经济条件差的。
不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数
地 波恩 区 1949~1959 1959 2 1 3 1 2 1960 19 1961 50 三年共计 71
不来梅
法兰克福 格廷根 汉堡 海德尔堡
4
4 1 30 5
20
11 10 154 9
24
16 14 185 16
基尔
慕尼黑 蒙斯特 伯明翰 3
2
4 3
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定义与特征
定义：
病例对照研究是将研究人群按 是否患有我们所要研究的疾病分为 病例组和对照组，然后再同时追溯 这两组人既往暴露于某个或某些因 素的情况，并比较他们之间暴露率 的差异，以判断暴露因素与疾病有 无关联的一种观察性研究方法。
暴露：
是分析流行病学所使用的术语， 概指研究对象直接接触过的某物质， 或具备某特征或行为。如接触过某些 化学物质、物理因素、食用或饮用某 些食物、饮料和药物等，也指人所具 备的各种特征，如：性别、年龄、血 压值、身高、体重及职业等等。
病因学---是研究致病因素侵袭人体，在内外环
境综合影响下，导致人体发病，并研究发病机制的 科学。
病因的致病效应
1. 生物性因素
病原微生物和寄生虫
全世界每年死亡的人约1/3因感染性疾病
特点：有一定的入侵门户和定位。
2. 理化性因素
◆ 物理性因素 机械力 温度 气压 电流 电离辐ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 外伤、骨折 冻伤、烧伤、中暑 潜水员病 电击伤 放射伤
特征
（一）本方法属于观察性研究方法 （二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作 比较 （三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是:先确 定病人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即 由“果” “因”，但必须确认暴露是发生在 疾病之前 （四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联， 但不能证明暴露与疾病的因果联系
病例对照研究的结构模式
回顾 暴露 未暴露 暴露 未暴露 对照
病例
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应用与实例
1、高浓度氧与晶状体后纤维 增生症关系的病因探讨 2、少女的阴道腺癌与雌激素 的病因探讨
高浓度氧与晶状体后纤维增生症
1942年，美国眼科医生terry 首次 描述了在波士顿患晶状体后纤维增生症 的六个病例。以后在美国其他地方和一 些西方国家均有较多这样病例报道。本 病多发生在出生后不久的早产儿，其主 要病变是晶状体后发生纤维组织增生与 粘连，以致成为儿童失明的主要原因之 一。
临床医学的研究与评价
第一部分： 病因学的研究与评价
•
(一)病因学研究的有关基本概念
•
(二)病因学研究的基本过程与方法
（一）病因学研究的有关基本概念
病因与病因学
病因----指外界客观存在的生物的、物理的、
化学的和社会的等有害因素，或者人体本身的心理 以及遗传的缺陷，当其作用于人体，可引起致病效 应者，对于这类因素称之谓病因或致病因素。
回顾性研究则以病例—对照研究为佳， 但不可避免地会受到各种偏倚的干扰。 叙述性的病因分析报告，其结论的可 靠性最差。有关设计的要求和方法以 后将详细介绍。各种病因学设计方案 的科学论证度大小请见下表：
各种病因学研究设计的科学论证度
设计类型 随机对照试验 性质 前瞻性 可行性 差 论证强度
++++
(七）病因学研究对医学决策的价值 医学行动的决策 = 确定病因+预测决策的效 果 1) 依流行病学宏观依据作出决策 2）依临床医疗实践作出决策 3）医学决策应注重效益
病因分值 (etiologic fraction ,EF)
病因分值包括两部分内容：
a.暴露组的病因分值：是由暴露组的发病率减 去非暴露组的发病率后的差值，再除以暴露组 的发病率，所得的商，即为暴露人群的病因分 值，即为EFe,也叫归因危险百分比 （attributable risk proportion，ARP)。指暴 露人群某种疾病的发病率，归因于某种暴露引 起的发病占全部发病的比例。病因分值计算式 如下：
病因分值能反映出某种暴露对人群 中发病所产生的影响，它所引起的发病 占全部发病的比重。也宜是与消除该暴 露后产生预防该病的效果有多大比重。 它是具有公共卫生的实际意义的。它同 时还代表人群中随机抽取的一个病例可 能由该暴露引起的概率。 由于病例对照研究不能直接得出发 病率，因而也不能求出暴露组发病率与 非暴露组发病率之差，即归因危险度AR （attributable risk).
（2）间接病因或因素（促发因素） 哪些与发病有关的间接因素，它 们的存在能促进发病。如居住条件、 营养状态、社会经济环境、心理和精 神状态等因素不良时均可导致疾病的 发生。
（3）危险因素(risk factor) 是指在一个群体内，由于某个 或多个因素的存在，可使有关的疾 病发病概率增高；而当其被消除后， 又可以使该病的发病概率下降，这 种与发病概率增高或降低的有关因 素，就被称为“危险因素”，这就 是流行病学对病因的认识。
◆ 化学性因素 无机和有机化合物、动植物 毒素
“反应停”儿童（海豹肢）
3．营养性因素
各类必需或营养物质缺乏或过剩
3．营养性因素
各类必需或营养物质缺乏或过剩
4．遗传性因素：
基因突变：基因的化学结构改变
染色体畸变：染色体数目异常 或结构的改变
5.先天性因素
能够损害胎儿生长发育的有害因素
6.免疫性因素
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是通过观察并详细记载疾病或健康状态
按时间、地点、人群各种特征（如年龄、 性别、职业、民族等等）的分布特点。
通过描述流行病学获得的资料，也可对
病因提出线索或假说，或对防制措施提 出有效的方法。
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（三）自然病史对病因学研究的意义
当病原因子侵袭人体，并导致人体 发病的结局，均有着一个自然的过程，这 就是所谓疾病的自然病史。其经历的时间 长短，各阶段的不同表征，对病因学研究 有重要影响，主要表现有两个方面：
总之，当病因学研究获得了确 切的因果效应结论之后，要根据被 研究的疾病对人类健康危害的大小， 作出相应的医学决策和行动，重要 的是要从实际出发，实事求是，综 合全局，权衡利敝，分析效益，反 复实践，不断地完善和提高，以达 到有效地控制和消灭疾病的目的。
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病例对照研究
定义和特征 应用及实例 实施的几个问题 优缺点 资料的整理分析 偏倚及其控制
◆
过敏反应
免疫系统对抗原发生异常强 烈的反应，致使组织细胞损伤和 生理功能障碍。
◆自身免疫性疾病 对自身抗原发生反应并引 起自身组织的损害造成的疾病 ◆免疫缺陷病 因体液免疫或细胞免疫缺陷所引起的疾病
7. 心理因素
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病因的致病效应
1）单一病因致病
（1）在患者体内均有引起该病的病原体存在； （2）该病原体能从患该病的患者体内被分离培养， 而且可纯化； （3）用该病原体接种易感动物，能够复制出该种 疾病； （4）然后从这种被感染的动物体内，又能分离出 该病原体，并可鉴定。
a/(a+b)-c/(c+d) (P1-P0) OR-1 EF病因暴露组= —————— = ——— ≈ —— — a/(a+b) P1 OR P1为暴露组的发病率，P0为非暴露组的发病 率，在病例对照研究一般不能获得P1与P0， 只能获得OR。
b.另一种是人群的病因分值：记为EF，也叫 人群归因危险百分比(population attributable risk proportion,PARP) 它表示人群中某种疾病的发病率中，归 因于某种暴露引起的发病占全部发病的百分 比，可用人群的暴露率和OR值利用下式求 得： 即： EF=P(OR-1) / P(OR-1)+1 P代表人群的暴露率，或以对照组的暴露率 代表。
2)多病因致病
在一些慢性病的病因学研究中， 人们发现一种疾病的发病，有着 多种致病因素的综合作用（致病） 效应。如冠心病的病因学研究
如：冠心病可与吸烟、饮酒、高血压、糖尿 病、不良生活习惯、肥胖、遗传、饮食及 精神等诸多因素有关。
3）病因的特性
（1）直接病因或主因（必备病因 necessary cause） 指只有该病原体侵入人体，才能 引起疾病。故又称直接病因或主因。 如结核杆菌引起结核病；HIV引起 AIDS。
4
14 27 4
26
44 96 13
32
60 126 17
反 应 停 销 售 量 占 销 售 总 量 的 比 例
短 肢 畸 形 例 数
( %)
可怕的 反应停 婴儿 被反应停夺去胳膊的孩子们
调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天 是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应 停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。在末次月经后 第35到37天内服用反应停，会导致胎儿耳朵畸形 和听力缺失。在末次月经后第39到41天内服用反 应停，会导致胎儿上肢缺失。在末次月经后第43到 44天内服用反应停，会导致胎儿双手呈海豹样3指 畸形。在末次月经后第46到48天内服用反应停， 会导致胎儿拇指畸形。除了可以导致畸胎，长期服
如寻找（致病基因）等 一定要根据研究目的选择最佳的但 又切实可行的因果设计方案及科学的研 究方法，以保证获得可靠的研究结论。
（五）病因学研究设计方案
临床流行病在病因学方面的研究设 计方案，科学性强者当属随机对照试验 以及队列研究等前瞻性的研究；进行现 场调查，了解患病率，并探讨有关可能 病因或危险因素时，常用横断面调查设 计方案；
1.正确选择研究对象
被纳入病因的研究对象，要排 除处于临床前期的早期病例。因为 在研究某一病因的致病效应时，选 择无病的观察对象，宜采用高敏感 性的诊断试验，使之选择阴性结果 的对象进入研究组。
这样，就可能排除处于生物学反 应期或临床前期的患者，避免其 混入试验导致假阳性结果的出现， 而干扰致病因素研究的真实性。
2.正确确定观察期，防止产生假阴性结果
对于慢性疾病的病因学研究，机体 发病往往潜伏期较长，即自然病史中的 生物学反应期和临床前期经历的时间较
长。如果设计规定观察的时间过短，就
可能有些病例尚未进入临床期，未能被
医生检查发现而造成假阴性的 结果，引起漏诊。这就必然歪曲病
因的研究结果。为了避免这一偏倚
用反应停可能还会引起外周周围神经炎。
反应停（Thalidomide）与先天性畸形
经临床、流行病学与动物实验等病因研 究证明这是由于孕妇在妊娠4~8周期间服用 了反应停而引起。各国反应停的销售量与四 肢短缺性畸形的病例数呈正比。反应停是当 时广泛用于治疗妊娠呕吐的药物。该药从市 场撤消后，病例已较少见。反应停灾难发生 后，不少国家建立了先天性畸形监察系统与 制度，加强药物流行病学的研究，并改进了 药物筛选、生产与使用管理方法。
队列研究
病例对照研究 横断面调查研究 叙述性研究
前瞻性
回顾性 断面性 前瞻/回顾
好
好 好 好
+++
+ + ±
(六）研究与评价病因学的原则
（1）病因学的研究结果，是否源于真正的人体试 验？ （2）病因学研究的因果相关性如何？ （3）在不同的研究中，所得病因学结论是否一致？ （4）病因研究中，其因果效应的时间顺序是否确 切？ （5）致病因素有否剂量—效应的致病关系？ （6）病因学研究是否符合流行病学规律？ （7）病因学效应的生物学依据是否充分？ （8）病因的致病效应是否特异？ （9）被研究的因果效应，与其它研究有否雷同？