第二十一章 经皮吸收制剂2016
经皮吸收制剂
• 3．皮肤附属器
• 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛 孔、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真 皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与 皮总表面积相比小于 1%，在大多数情况下 不成为主要吸收途径，但大分子药物以及 离子型药物可能由此途径转运。
（二）药物在皮肤内的转运
• 药物透过皮肤进入体循环有两 条途径，
（三）影响药物经皮吸收的生理因素
• 1．皮肤的水合作用 • 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发
生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的 水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用 使药物的渗透变得更容易。角质层含水量 达50%以上时，药物的渗透性可增加 5～ 10 倍，水合作用对水溶性药物的促进吸收 作用较脂溶性药物显著。
5mg 的药物就已经不容易制备成理想的 TDDS； 5）生产工艺和条件较复杂。
二、经皮吸收制剂吸收过程及影响 吸收的因素
• （一）皮肤的基本生理构造 • 结构上皮肤可简单地分为四个主要层次，
即角质层与生长表皮、真皮、皮下脂肪组 织以及皮肤附属器。角质层和生长表皮合 称表皮。
• 1．表皮
• 人体皮肤最外层角质层是由死亡的角化细胞组成， 厚度随身体不同部位而异，一般额部、腹部等部 位较薄，掌部等最厚。角质细胞膜为脂质、蛋白 质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构 而成为外来物质渗透的屏障，细胞间主要是由类 脂形成的双分子层结构。一般认为，对于脂溶性 较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要 的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程， 而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物 则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限 速过程。
• 3．皮肤条件
• 角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、 溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增 加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量 的 1%～2%，一旦除去角质层后，渗透量增加至 78%～90%。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似 效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后 形成渗透通路。
21 经皮吸收制剂
第二十一章经皮吸收制剂第一节概述✹经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统TTS系指经皮给药的新制剂。
✹经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。
✹常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
一、TDDS 的发展与特点优点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
TDDS 的局限性：①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；②不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构：皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。
角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。
其中角质层是由死亡的角化细胞和纤维化细胞组成，是影响药物吸收的主要屏障。
(二)药物在皮肤内的转移1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。
2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。
三、经皮吸收制剂的分类✹经皮吸收制剂大致可分为四类：(一)膜控释型TDDS：主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。
(二)粘胶分散型TDDS：粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。
✹药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。
(三)骨架扩散型TDDS：药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS，也可以在符合后再行分割。
经皮吸收制剂
• 皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分
1、表皮
• 表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成,覆盖在基底膜上, 药物 得生物转化多在这些细胞中进行。
• 表皮细胞间脂质骨架结构复杂, 在窄小得细胞间交替分布着亲水 区和亲脂区, 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层, 而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。
• 在这条途径中, 药物可以穿过角质层细胞到达活性表 皮 , 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。
• 由于角质层细胞扩散阻力大 , 所以,药物分子主要由 细胞间扩散通过角质层。
• 药物通过皮肤得另一条途径就是通过皮肤附属器吸收 , 即 通过毛囊、皮脂腺和汗腺。
• 药物通过皮肤附属器得穿透速度要比表皮途径快 , 但皮肤 附属器在皮肤表面所占得面积只有 0、1% 左右 ,因此,不 就是药物经皮吸收得主要途径。
2、电穿孔技术(electroporation)
•
当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时,可
使之产生暂时性得水性通道,从而增加脂质双分子层膜或细
胞膜得通透性。
电穿孔与离子导入比较
因素
离子导入
电穿孔
电输入
恒电流、低电压、电流 脉冲(100V)、高电
密度(<0、5mAcm-2)
压、脉冲持续时间
疫苗得 Macroflux® Patch 给药和肌注 给药比较
第三节 经皮吸收制剂得组成
• 一、药物和附加剂 • 1、药物 • 慢性药物,心血管、平喘、解热镇痛和激素类。易在胃肠
内降解、首过效应大、生物半衰期短、需长期给药得药物 • 2、溶剂 • 乙醇、丙二醇、矿物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释经皮吸收制剂（TransdermalDrugDeliverySystem，缩写为TDDS）是一种旨在通过人类皮肤进行药物诊疗的系统，它可以有效地将药物的激活成分有效地注射到血液中，以调节人体的免疫系统，促进健康并减少毒性副作用。
典型的经皮吸收制剂包括离子替代物（如乙酰氯），此外还有化学衍生物（如氯米松）和复合物（如贝伐珠单抗）。
这些经皮吸收制剂有助于将药物活性成分转换为适应的分子大小，以便它们能够通过皮肤表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂首先注入了一层薄膜，该薄膜会吸收药物的活性成分，并转移到血液中。
薄膜的细胞膜是由水溶性的蛋白质和非水溶性的脂质组成的，它们保持了合适的药物分子大小，以便它们可以通过表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂具有许多优点，首先它具有减少毒性副作用的能力。
其原因在于药物分子更容易通过皮肤进入血液，从而实现良好的药物释放和吸收，从而减少药物在人体内的毒性副作用。
另外，经皮吸收制剂在某些病症的治疗方面也具有优势。
由于它不需要大量的胰腺分泌，可以有效地降低对肝脏的负荷，从而有效地控制疾病的发展过程。
此外，它还可以减少患者的痛苦，传统的药物会产生的刺激性副作用也会有所减轻。
此外，经皮吸收制剂有助于保持正常的药物水平。
这是因为它可以有效地将活性成分持续地释放到血液中，从而保持血液中的药物含量在一个稳定的水平。
经皮吸收制剂是现代药学研究的一个非常重要的领域，广泛应用于治疗某些疾病的药物研发中，可以有效地控制药物释放的速度，从而调节疾病的发展趋势，省去口服药物给病人带来的负担，同时更有效地减轻毒性副作用。
毫无疑问，经皮吸收制剂在未来的药物研究中会发挥更重要的作用。
21章_经皮给药制剂 (2)
经皮吸收制剂
第一节
概述
• 一、经皮传递系统(TDDS)又称经皮治疗系统(TTS) • 系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药 物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血 药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。 • 广义的经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身 治疗作用。
• 6、醇类化合物 • 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质 层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极 性和非极性药物的经皮透过。 • 7.其他吸收促进剂 • 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等 • 氨基酸及其衍生物
（二）物理方法
• 1、离子导入技术 （iontophoresis）
• 离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或 粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。 • 2、超声导入 • 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收， 首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关 节炎治疗中。 • 3、微针
胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型 TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也可以在符合
后再行分割。
(四)微贮库型
• 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控
释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物
分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混 悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下， 使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分 子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将
(二)粘胶分散型
• 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的 药库层及控释层均由压敏胶组成。 • 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布 在不渗透背衬层上。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸收制剂
四、促进经皮吸收的方法 （一）化学方法 1.经皮透过促进剂（增强药物经皮透过性的一类物质）
①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等； ②二甲基亚砜及其类似物，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等； ③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等； ④月桂氮酮及其同系物：月桂氮䓬酮； ⑤表面活性剂； ⑥吡咯酮类：N-甲基吡咯烷酮 ⑦萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑……
（3）避免药物对胃肠道的副作用。 （4）长时间维持恒定的血药浓度，避免口服给药引
起的血药浓度峰谷现象，降低药物毒副作用。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特 别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用 药依从性。
（6）发现副作用，可随时中断给药。
皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更
皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（ subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂 腺）。
皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skin surface lipids），主要 来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。
第二十一章 经皮给药制剂
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
【学习目标】
1、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影 响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；
2、熟悉皮肤生理结构；常用的经皮吸收促进剂种类 及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；
3、了解促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂 的质量控制。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
药剂学：第二十一章 经皮给药制剂
特点
避免首过效应 维持恒定血药浓度 改善患者用药顺应性
自主给药
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透皮制剂
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（3）延长作用时间，减少用药次数，改 善患者用药顺应性(compliance)／一般 情况下，口服缓释或控释制剂，有效作用 时间不会超过24h，与之相比，TDDS1次 给药维持有效作用时间均在1d以上，有 些可在7d以上； （4）患者可自主给药，减少个体间差异 (interindividual variation)和个体内差 异(intraindividual variation)。
（如多肽及蛋白质药物）能经皮
肤给药，TDDS研究的极为重要 内容就是寻找改进药物透过皮肤
屏障的有效方法／如选择或合成 新的渗透促进剂(panetration enhencers)，研究皮肤透过能 力强的药物载体，使用电流导入 药物以及超声波(ultrasonic wave)或激光技术(laser technique)的应用等。
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1、角质层
人体皮肤角质层（stratum corneum）厚约
15～20µm，与体外环境直接接触／由无生命活 性的多层扁平角质细胞形成，角质细胞膜为脂质、 蛋白质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联 结构而成为外来物质渗透的屏障／一般来说，对 于脂溶性较强的药物，其屏障作用相对较小，主 要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程； 而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物 则较难透过。
人卫版药剂学第七版 第二十一章 经皮吸收制剂
（3）避免药物对胃肠道的副作用。
（4）长时间维持恒定的血药浓度，避免口服给药引 起的血药浓度峰谷现象，降低药物毒副作用。
（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特 别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用 药依从性。 （6）发现副作用，可随时中断给药。
四、缺点 （1）不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物。 （2）不适合要求起效快的药物。 （3）药物吸收的个体差异大。
三、经皮贴剂的辅助材料
压敏胶 系统组件材料 背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料
涂膜复合工艺
四、制备工艺
第四节 经皮给药贴剂的质量控制
一、体外经皮渗透评价 1.实验装置Leabharlann 立式扩散池水平式扩散池
2.皮肤模型 （1）皮肤的选择： 聚合物薄膜 动物皮肤： 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人 皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更 好的一致性。 （2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存
3.接收液的选择 生理盐水、(pH7.2-7.4)磷酸盐缓冲液 、40％PEG400。 4.温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
5.体外经皮渗透实验 方法： 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在 不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介 质。 样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法 测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经 皮渗透速率及渗透系数。
经皮给药系统（ Transdermal DDS）：是指药物以 一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环从 而产生药效的一类制剂。 经皮给药系统一般指透皮贴剂（dermal patch）。 同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作 用的外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等 方面与 TDDS 有较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂是一种新型的药物给药方式，是一种可以通过皮肤吸收的药物。
它的研发是极有必要的，因为大多数药物的有效吸收需要经过胃肠道分解，而这种吸收方式会降低药物的疗效，甚至完全失去有效性。
经皮吸收制剂可以使用者直接通过皮肤吸收药物，达到有效的治疗效果。
经皮吸收制剂可以分为多种，包括贴剂、膏剂和膜剂，还可以分成水溶性和脂溶性两种，其中贴剂是指将药物包裹在一层薄膜中，贴在皮肤上；膏剂是用于皮肤表面，具有保湿作用；膜剂是用于皮肤表面，由特定的聚合物或水溶性溶剂组成，作用是控制药物的释放及其吸收。
经皮吸收制剂具有很多优势，首先，它简化了药物给药方式，可以在短时间内达到疗效，无须经过胃肠道，并且可以使用者自己在家中使用，避免了病人的不便；其次，经皮吸收制剂的药物释放更有节奏，可以更加精准的控制药物的释放，使药物有效的维持在体内；最后，它可以使用者的病情更加全面，补充更多的营养物质，有助于提高身体的免疫力，缓解更多的病症。
总的来说，经皮吸收制剂是一种十分受欢迎的药物给药方式，它给病人提供了便捷、安全、有效的药物给药方式，被大多数患者以及医生所接受。
因此，越来越多的药物正在采用经皮吸收的方式进行给药，受到更多患者的欢迎。
在未来，经皮吸收制剂将会被用于更多的慢性病的治疗，并会发挥更大的作用。
药剂学：第二十一章 经皮给药制剂-(1)
无针粉末注射器
（PowderJact）
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无针注射给药系统的特点
可以把不易透过皮肤的大分子物质如多肽、蛋 白质类药物、固体粉末直接打入到皮肤中产生 吸收。
患者可以自行给药; 可以避免由注射针头带来的病毒、微生物等物
质的感染。
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(三)药剂学方法
将药物包封于微乳、脂质体、传递体、醇脂 体、囊泡、纳米粒等，借助微米或纳米载体 促进药物透过皮肤。
Duragesic®1984年上市，第三个TTS。 每72 h（3天）给药一次。 该经皮给药制剂由保护层、背衬层和粘胶层组
成。药物分散在粘胶层。
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经皮给药制剂的优点
可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，避免峰谷现
象，降低药物毒副作用； 减少用药次数； 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异； 患者可以自主用药，发现副作用是及时停止用药。
制剂中加入透皮吸收促进剂可提高药物的吸收速 率。
处方中透皮吸收促进剂量过小，起不到促进吸收 的作用；添加量过多，对皮肤产生刺激。
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四、药物经皮吸收的促进方法
化学方法 物理方法 药剂学方法
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(一)化学方法
经皮透过促进剂(percutaneous penetration enhancers) 是能增强药物经皮透过性的一类 物质。
4
经皮给药与口服给药的比较
Oral delivery GI absorption
Portal circulation First-pass
Liver
Skin
Systemic circulation
Target
tissue
Pharmacological
药剂学-第二十一章 经皮吸收制剂
第二十一章经皮吸收制剂一、概念与名词解释1．经皮传递系统3．渗透促进剂(Enhancer)6．压敏胶(Pressure．sensitive adhesive，PSA)二、填空题1．体外渗透性实验常用的试验装置有扩散池、扩散池、扩散池。
2．药物透过速率的计算公式为J=A·C S·K·D／h，选出下列字母相应的物理意义：C S；K ；D ；h3．皮肤的基本生理结构：皮肤的结构主要分为四个层，从外至里分为、、和。
和合称表皮。
4．药物透皮吸收的主要途径是通过细胞间隙，疏水的是药物渗透的限速屏障。
三、单项选择题1．经皮给药系统中主要的剂型为A．软膏剂B．贴剂C．涂剂D．气雾剂2．在美国第一个上市的透皮吸收制剂为A.东莨菪碱B．硝酸甘油C．雌二醇D．烟碱3．经皮吸收制剂中药物适宜的辛醇／水分配系数的对数值为A．2～5 B．1～4 C．1～5 D．2～64．进行体外渗透试验时，采用下列哪种实验装置可以对透皮吸收机制进行更好的评价?A．水平式扩散池B．Franz扩散池 C.立式扩散池D．流动扩散池5．经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞后时间，计算公式为A．t=h2／3KD B．t= h2／3D C．t=h／6KD D．t= h2／6D6．贴剂应保持下列四种力的大小关系A．黏着力>胶黏剂的内聚力>黏附力>快黏力B．黏附力>快黏力>黏着力>胶黏剂的内聚力C．黏附力>胶黏剂的内聚力>黏着力>快黏力D．黏着力>黏附力>胶黏剂的内聚力>快黏力7．为保证。
TDDS给药的有效性、安全性，并达到特定的控释目的，必须对药物的通透性和经皮渗透性进行全面的研究。
获得药物透皮吸收数据的唯一体外方法是A．溶出度实验B．崩解实验C．融变实验D．经皮渗透性实验8．在皮肤的基本生理结构中，是药物经皮吸收的主要屏障部分为A．角质层B．活性表皮C．真皮D．皮下脂肪组织四、问答题1．简要叙述经皮给药制剂的优缺点。
21章-经皮给药制剂-(2)(共40张)
成品
33
第33页，共40页。
四、经皮吸收制剂的质量控制(kòngzhì) (一) 经皮吸收制剂释放度测定法 • TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价
两部分： 1、体外评价 • 主要包括含量测定、体外释放度检查，体
外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。
第34页，共40页。
• 释放(shìfàng)度测定方法在各国药典均有规定， 鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释 及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度 需要改进或增加某些附加条件。
第39页，共40页。
(三) 经皮吸收制剂生物利用度的测定(cèdìng) • 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药
法，尿药法和血药加尿药法。 • 生物利用度
=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV) • 生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的
总放射量/静脉给药后排泄的总放射量
第40页，共40页。
第35页，共40页。
2、体内评价 • 主要是指生物(shēngwù)利用度的测定和体内
外相关性的研究。
第36页，共40页。
(二)其他一些质量控制
• 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力(adhesive strength)的测定 • 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分
(chōngfèn)接触后产生的抵抗力。 • 通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离
透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。
• 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙 烯、聚酯等制备而成。
第19页，共40页。
(二)粘胶分散型
• 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库
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• 药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大等。
• 由于皮肤屏障作用，大多数药物透过该屏障的速度都 很小，供应用的药物限于强效类；
• 一般几小时后起效；
• TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时间 内仅有部分药量由系统释放和吸收。
例如，标示量为25mg每24h用药一次的硝酸甘油TDDS
大约只有5mg被吸收，80%浪费掉了。
• 避免药物对胃肠道的副作用；
• 血药浓度恒定，避免峰谷现象，降低副反应；
• 减少给药次数，患者可自主用药，特别适合于婴儿、老人 及不宜口服给药的患者，提高患者的用药依从性；
• 发现副作用时，可随时中断给药等。
如东莨菪碱贴片，如旅程结束，可提前去除贴片
5
6
透皮给药系统的局限性
• 不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物；
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经皮吸收促进剂 (Penetration enhancers)
表面活性剂
非离子型、离子型
有机溶剂类
丙二醇、二甲基亚砜（DMSO）等
与角质层相互作用，对药物溶解作用。刺激性强，恶嗅
氮酮类化合物
月桂氮卓酮(Azone)
扩大角质层的细胞间空隙。
醇类化合物
短链醇、多元醇
挥发油类
（丙二醇）
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皮肤附属器
• 毛囊、汗腺和皮脂腺 • 直接连接真皮层底部 • 总面积小于皮肤总面积的1％ • 不是皮肤的主要吸收途径，为透皮吸收次要途径。 • 大分子及离子型药物和水溶性药物可能的主要途径
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药物通过皮肤的途径
穿透速度快， 但其 所占的面积只有
0.1%，不是药物经皮
吸收的主要途径。
是药物经皮吸收的主要
• 剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经 皮吸收
• 药物从制剂中释放越快，越有利于经皮吸收 • 一般半固体制剂中药物的释放较快 • 骨架型贴剂中药物的释放较慢
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2. 基质
药物与基质的亲和力不同，会影响药物在基质和皮肤 间的分配
一般基质和药物亲和力不应太强，否则药物难以从基 质中释放并转移到皮肤
– 激素替代治疗(绝经期综合征、骨质疏松症和性腺机能减退)、 – 心血管疾病(高血压和心绞痛) – 中枢神经系统疾病(抑郁、烟瘾、晕动病注意力不集中／多动症，疼痛）
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国内外发展概况
• 世界透皮释药系统正以15％的年增长率发展； • 据预测至2015年该市场销售额将达315亿美元； • 美国医药界认为，在今后几十年内，有1/3的现用药
Macroflux Technology
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第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺
一、选择药物的原则 二、经皮给药贴剂的种类 三、经皮给药贴剂的辅助材料 四、经皮给药贴剂的生产工艺
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一、选择药物的原则
1.剂量
剂量要小、药理作用强，日剂量最好小于10mg
2.物理化学性质
药物的相对分子质量小于500Da；油水分配系数对数值为1~2； 熔点＜200℃；药物在液状石蜡与水中的溶解度＞1mg/ml;饱和 水溶液的pH值5~9；分子中的氢键受体或供体小于2个为宜
• 超声波的促透作用可能与空化效应( cavitation)、 热效应以及声微流效应( acoustic microstreaming) 有关
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3. 微针
• 微针可以定义为高10~ 2000μm、宽10~50μm的针。微针刚好能穿破表 皮
• 微针分实心和空心两种，其中空心微针阵列具有注射器与经皮给药贴 剂的双重优点，适用于液态和治疗剂量要求更大的药物，特别适合核 酸类、多肽类、蛋白疫苗等生物技术药物的给药
薄荷油、桉叶油、松节油等
经皮吸收促进剂介绍
• 月桂氮卓酮 (Azone) • 月桂氮卓酮是强亲脂性物质，其油水分配系数为6. 21，常用浓度为1~5%，
促透作用起效缓慢。月桂氮卓酮常常与极性溶剂丙二醇合用，产生协同 作用。 • 氮酮是公认的一种优良促渗剂， 具有用量少、对皮肤毒性及刺激性很小 的特点
• 1999 Lidocaine
• 2002 Norelgestromin/Ethynl Estradiol (combination)
• 2002 Glucowatch
第二节 药物经皮吸收
一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径 二、影响药物经皮吸收的因素 三、药物经皮吸收的促进方法
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皮肤的构造
皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积
环的一类制剂。 • 剂型：贴剂 Patches
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同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外 用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与TDDS有 较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
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经皮给药的特点
• 避免肝脏的首过效应和胃肠因素的干扰；
例如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间 很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。
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药物理化性质
1. 分配系数与溶解度 2. 分子大小与形状 3. pKa 4. 熔点 5. 分子结构
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1. 分配系数与溶解度
• 药物的油水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一 • 脂溶性适宜的药物易通过角质层，进入活性表皮继而被吸收 • 活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以进入活性表皮 • 药物穿过皮肤的通透系数的对数与油水分配系数的对数往往呈拋
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（二）理方法
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1.离子导入技术
• 离子导入是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮 肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法
• 电流强度0.5mA/cm2 • 有显著的促透作用，适用于离子型和大分子多肽类药物
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例
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2.超声导入
• 利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经 皮透过的方法称之为超声导入。
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经皮吸收促进剂分类
• 油酸：反式构型不饱和脂肪酸具有很强的打乱脂质双分子 层有序排列的作用。油酸常与丙二醇合用产生协同作用， 常用浓度小于10%，浓度超过20%会引起皮肤红斑和水肿。
• 表面活性剂：阳离子表面活性剂的促透作用优于阴离子和 非离子表面活性剂，但对皮肤产生刺激作用，因此一般选 择非离子表面活性剂。
途径，由于角质层细胞
扩散阻力大 ， 所以，
药物分子主要由细胞间
扩散通过角质层。
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影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
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生理因素
1. 种属
2. 性别
角质层、毛孔数等差异
3. 年龄
4. 部位： 足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后
5. 皮肤状态:水合作用、角质层破坏等
3.生物学性质
药物的生物半衰期短，对皮肤无刺激，不发生过敏反应
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二、经皮给药贴剂的种类
成，以多重薄片状双分子膜的形式存在。 水和多数化合物难 以透过。角质层中的蛋白质多数是由角化细胞浓缩而成的角 蛋白纤维组成。 在显微镜下看，角质层就像砖块，而脂肪则是水泥
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真皮
– 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中 – 真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂
的主要吸收部位在真皮。
基质和药物的亲和力也不能太弱，否则载药量无法达 到设计要求
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3. pH 值
给药系统内的pH值能影响有机酸或有机碱类药物 的解离程度
离子型药物的透过系数小，分子型药物的透过系 数大
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4.药物浓度与给药面积
• 大部分药物的稳态透过量与膜两侧的浓度梯度成正比 • 基质中药物浓度越大，药物经皮吸收量越大。但当浓度超
将开发相应的透皮吸收制剂品种 • 口服-注射-外用贴片 “三分天下”
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国内外发展概况
• 以硝酸甘油透皮给药剂型新产品为例，1986年在 美国一经问世，即将硝酸甘油这一老药在美国的 总销售额， 从0.1亿美元→2.12亿美元 三年后达3.48亿美元
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国外上市的透皮给药制剂：
• 1980 Scopolamine （东莨菪碱）
的比例改变，提高渗透性 • 选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体，形成电中
性，有利于在角质层的渗透
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影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
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（三）剂型因素
1. 剂型 2. 基质 3. pH值 4. 药物浓度与给药面积 5. 透皮吸收促进剂
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1. 剂型
为1.5～2.2m2，占体重的14%～16%。
表皮(epidermis)
真皮(dermis)
–角质层
皮下组织
–透明层
皮肤附属器
–颗粒层
毛发
–有棘层
皮脂腺
–基底层
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10～15um
活性表皮
角质层
角质层( stratum corneum)是表皮的最外层，厚度约10~15μm。 是大多数物质经皮转运的最主要屏障 角质层中的细胞间脂质主要由神经酰胺、胆固醇及脂肪酸组
角质细胞吸收一定的水分，自身膨胀和
6. 皮肤温度
降低结构的致密程度称水合作用。高度 水合最终可使细胞膜破裂。水合作用使
药物的渗透更容易，对水溶性药物的促
7. 代谢作用：酶的含量进低吸收较脂溶性显著。角质层达含水量 22
50%渗透增加5-10倍。
影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
物线关系 • 经皮吸收的药物最好在水相及油相中均有较大溶解度，既亲油又
亲水
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2. 分子大小与形状
• 分子体积与分子质量有线性关系 • 分子量＞500药物难以通过角质层 • 线形分子通过角质层的能力明显高于非线