fname=18、经皮吸收制剂
经皮吸收制剂
• 3．皮肤附属器
• 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛 孔、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真 皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与 皮总表面积相比小于 1%，在大多数情况下 不成为主要吸收途径，但大分子药物以及 离子型药物可能由此途径转运。
（二）药物在皮肤内的转运
• 药物透过皮肤进入体循环有两 条途径，
（三）影响药物经皮吸收的生理因素
• 1．皮肤的水合作用 • 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发
生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的 水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用 使药物的渗透变得更容易。角质层含水量 达50%以上时，药物的渗透性可增加 5～ 10 倍，水合作用对水溶性药物的促进吸收 作用较脂溶性药物显著。
5mg 的药物就已经不容易制备成理想的 TDDS； 5）生产工艺和条件较复杂。
二、经皮吸收制剂吸收过程及影响 吸收的因素
• （一）皮肤的基本生理构造 • 结构上皮肤可简单地分为四个主要层次，
即角质层与生长表皮、真皮、皮下脂肪组 织以及皮肤附属器。角质层和生长表皮合 称表皮。
• 1．表皮
• 人体皮肤最外层角质层是由死亡的角化细胞组成， 厚度随身体不同部位而异，一般额部、腹部等部 位较薄，掌部等最厚。角质细胞膜为脂质、蛋白 质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构 而成为外来物质渗透的屏障，细胞间主要是由类 脂形成的双分子层结构。一般认为，对于脂溶性 较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要 的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程， 而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物 则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限 速过程。
• 3．皮肤条件
• 角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、 溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增 加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量 的 1%～2%，一旦除去角质层后，渗透量增加至 78%～90%。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似 效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后 形成渗透通路。
药剂学第十八章经皮吸收制剂介绍
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要 因素：
1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波
波长选择在90kHz~250kHz范围。
2、超声波的输出功率；
3、药物的理化性质。
（三）无针头注射系统
无针头注射系统分为无针头溶液注射系
统和无针粉末注射系统两种。
1、无针头溶液注射器
2、无针粉末注射器（PowderJact）
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述
经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药， 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治 疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度；
3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度
TDDS首选药物：
频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。
①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要
1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮
肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
第十八章经皮吸收制剂浙江大学药剂学课件精品文档
经皮给药系统─
膜控释型 粘胶分散型 骨架扩散型 微储库型
影响经皮渗透的因素 生理因素
种族与个体差异 皮肤渗透性的部位差异（一般渗透性的大小为阴
囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部） 皮肤水化 疾病状态 其它
皮肤的水化能够改变皮肤的渗透性。
皮肤表面寄生着许多微生物，这些微生物可能对 药物有降解作用。
皮肤的代谢作用与肝脏类似，药物可在酶的作用 下发生氧化、水解、结合和还原等过程。但是皮 肤内代谢酶含量很低。
药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄， 积蓄的主要部位是角质层。
使角质层受损而削弱其屏障功能的任何因素均加 速药物的渗透。溃疡、破损或烧伤等创面上的渗 透性有数倍至数十倍的增加。
第二节 皮肤的结构和生理
表皮
角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层
真皮 皮下组织 皮肤附属器
毛发 皮脂腺 汗腺
角质层是由10～20层死亡的扁平角 质细胞形成的层状结构，是药物渗透 的主要屏障。角质细胞由大量蛋白质、 非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成 致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间 质。
低浓度分配进入角蛋白，高 浓度影响角质层脂质流动性 并促进药物在角质层的分配； 增加角质层的水含量
月桂氮艹卓酮
氯林可霉素磷酸酯， 渗入皮肤角质层，降低细胞
褐霉素钠，氟尿嘧 间脂质排列的有序性；脱去
啶，丙缩羟强龙， 细胞间脂质形成孔道；增加
地塞米松，醋酸环 角质层含水量；降低角质层
戊酮缩去炎松
脂质的相转变温度
Key/Schering Key/Schering G. D. Searle Key/Lab Pierre Fabre Med Alza/Ciba-Geigy
经皮吸收制剂
经皮吸收制剂经皮吸收制剂tdds、tts：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。
分四类：1、膜控释型：零级2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中，符合higuchi方程4、微贮库型：具膜控和骨架型特点，符合零级或higuchi方程经皮吸收制剂的设计一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。
二、影响药物经皮吸收的生理因素：1、皮肤的水合作用2、角质层的厚度3、皮肤条件4、皮肤的结合作用三、tdds设计的剂型因素：1、药物剂量：10-15mg2、分子大小及溶解度：>600难透过角质层水、油中溶解度大且接近3、ph与pka4、tdds中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散四、渗透促进剂在tdds中的应用：1、表面活性剂：月桂醇硫酸钠sls2、二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜dmso、癸基甲基亚砜DCms3、氮酮类化合物：月桂氮酮azone，4、国内批准应用5、醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇单独不佳6、合用7、其他：挥发油如按叶油、薄荷油，8、氨基酸，9、尿素五、经皮吸收制剂研究用仪器：1、渗透扩散池 2、扩散液和接收液 3、皮肤样品经皮吸收制剂的制备一、膜材的加工方法：涂膜法、热熔法膜材的改性：溶蚀法、拉伸法、核辐射法膜材的复合成型：涂布和干燥、复合二、常用材料：（一）膜聚合物和骨架聚合物：乙烯-醋酸乙烯共聚物eva、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯（二）压敏胶：聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶（三）其他材料：1、背衬材料 2、防粘材料 3、药库材料：水凝胶，卡波末，各种压敏胶骨架膜材三、tdds的质量控制：（一）释放速率、透皮速率和释放度：释放速率应小于透皮速率。
（二）粘合性能：1、初粘力2、粘合力：压敏胶与被粘物力，应依次增加3、内聚力：压敏本身的剪切强度4、粘基力：压敏胶与基材的粘合力（三）含量与生物利用度。
18经皮吸收制剂
（二）药物在皮肤内的转移
1 、透过角质层和表皮进入真皮，扩 散进入毛细血管，进而转运至体循环， 为药物经皮吸收的主要途径。
2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属
器官吸收
药物在吸收初期首先通过皮肤附属 器官吸收，当药物通过角质层途径到达 血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平 时，附属器官的作用可被忽略。 对于离子型药物及水溶性大分子而 言，皮肤附属器官是主要的吸收途径。
（2）皮肤分离技术
皮肤样品如不需要立即使用，可真空 密闭包装后臵－20℃保存，临用前取出， 根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质 层等。
人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理。 长毛动物的皮肤，根据不同要求可分别进 行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层， 经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗， 臵4℃生理盐水中保存备用。
3、氮酮类化合物 常用的为月桂氮卓酮（Azone），能 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列 的有序性，扩大角质层中的细胞间孔隙， 提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过 量。
4、醇类化合物 可增加药物在角质层的溶解度。 5、其他吸收促进剂 如挥发油、氨基酸及其酯
三、促进药物经皮吸收的新技术
（一）离子导入技术
思考题
1、影响药物经皮吸收的因素有哪 些？
2、经皮吸收制剂的特点是什么， 可分为哪几种类型？
可在加工薄膜时添加一定量的可溶性 物质作为致孔剂。 （2）拉伸法
首先将高聚物熔体挤出成膜材，冷却 后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向 单侧或双侧拉伸，使高聚物结构出现裂纹 样孔洞。
（二）制备工艺流程
1、涂膜复合工艺 将药物分散在高分子材料（压敏胶） 溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使 溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以 进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖 上保护膜。
18经皮吸收制剂ppt课件
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二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1. 处方前工作 2. 处方设计与实验室评价 3. 临床评价与生产
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经皮吸收制剂的研究内容
5. pH与pKa：离子型药物一般不易透过角质层，而 非解离型药物具有相对较高的渗透性；
6. TDDS中的药物浓度：
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三、 促进药物经皮吸收的方法
一）使用经皮吸收促进剂
渗透促进剂（penetration enhancers):是指能加速药 物渗透穿过皮肤的物质。
应具备条件：
1.对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过 敏反应；
物透过皮肤吸收的主要途径
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药物通过皮肤的途径
药物从介质中释放 表面皮脂层
通过表皮 角质层
通过附属器
毛囊、皮脂腺
汗腺
细胞内 细胞间
活性表皮
真皮
毛精细品血pp管t 吸收
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、影响药物经皮吸收的因素
一）生理因素：
1. 皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加 2. 角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因
经皮吸收制剂既可起局部治疗作用也可以起全身
治疗作用。
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2. TDDS优点
1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活，提高了疗效；
2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效 果，减少了胃肠给药的副作用；
3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺 应性；
《经皮吸收制剂已有》课件
糖尿病治疗
透皮胰岛素的使用方便了糖尿病患者。
经皮吸收制剂的未来发展方向
制剂技术改进
通过新的透皮吸收制剂给药方法和技术的开发，提高药物越皮速率及渗透机制。
研究新型应用领域
在其它领域中探索透皮给药的可能性，如脱髓鞘性疾病、心血管病、中枢神经系统等。
1 方便
无需注射或摄入药物，使 用简单。
2 无痛
3 可控制
不会产生明显的疼痛感受， 具有较好的耐受性。
药物的渗透率、吸收速度 等参数可以通过制剂设计 进行控制。
经皮吸收制剂的应用
镇痛剂
止痛药的透皮给药器具有快速镇痛的效果。
皮肤药物
外用药物，如皮肤消炎、治疗皮炎等。
避孕药
透皮避孕贴的使用率逐年提高。
经皮吸收制剂的发展历程
2 0世纪60年代初
首次有研究表明经皮给药的概念。
2 0世纪70年代
开始研究透皮渗透真空法。
2 0世纪80年代
开始出现市场上的经皮给药产品。
2 0世纪90年代
出现了许多新的制剂技术。
经皮吸收制剂的分类
1
贴剂
贴片、透皮贴剂等。
2
凝胶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
软膏、搽剂等。
3
乳膏
乳剂、乳霜等。
经皮吸收制剂的特点
经皮吸收制剂已有
本PPT将会介绍经皮吸收制剂的历史、类型、应用以及未来发展方向。让我们 一同探索这个神奇的医学领域。
需求背景
1 病人需求
疼痛或不适的口服或注射 治疗。
2 医生需求
3 医药公司需求
快速，安全且可靠的疗效。
创新性产品以及更大的市 场和营收。
经皮吸收制剂的定义
经皮
第十八经皮吸收制剂浙江大学药剂学课件
理想的渗透促进剂应无药理活性、无 毒、无刺激性、无致敏性；应用后立 即起作用；不引起体内营养物质及水 分损失；与药物、基质和皮肤有良好 的相容性；无嗅无味。
经皮吸收促进剂促进透皮吸收的机制：
改变角质层类脂排列
影响角质层水合作用 溶解皮脂腺管内皮脂 扩大汗腺和毛囊开口
吸收促进剂一览表
Key/Schering Key/Schering G. D. Searle Key/Lab Pierre Fabre Med Alza/Ciba-Geigy
3M/Riker Paco Pharm Sev/Adria Lab
Hercon/Kremer Urban Hercon/Boler
Hercon/Wamer Chilcott Lohmann/Schwarz/Wyeth Nichiban/Nippon Pharm
机理：
同性相斥 电流可提高皮肤透透性 电渗作用。
反向离子导入：将体循环中分子 （如葡萄糖）在电渗的作用下在 皮肤表面被测定。
影响因素
药物物理化学性质 供应室和接受室溶液的组成 电学因素 电渗作用
2.电穿孔技术 （electroporation）
当施加高压脉冲电场于脂质双分子层 或细胞膜上时，可使之产生暂时性的 水性通道，从而增加脂质双分子层膜 或细胞膜的通透性。
透皮给药系统的局限性：①不是所有的药 物都适于制备透皮给药系统，特别是对皮 肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；②由 于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈 的药物，即用药剂量很小就能产生药效的 药物才是制备透皮给药系统的理想候选药 物；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或 损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加， 可能导致严重的后果。
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第十八章经皮吸收制剂
一、名词解释
1. TTS
2. penetration enhancers
3. 离子导入法
4. 压敏胶
5. 粘合力
二、思考题
1.试述TTS 的特点和类型？
2.膜控释型TTS 的基本组成有哪几部分？试分别叙述。
3.试述渗透促进剂的种类和离子导入技术的原理。
4.试述制备微贮库型经皮吸收制剂的基本工艺。
5.试述体外透皮试验应具备的基本条件。
参考答案：
一、名词解释
1. TTS 透皮给药系统或称经皮治疗系统系指经皮给药的新制剂。
透皮给药制剂经皮肤敷贴方式用药，药物透过过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。
2. penetration enhancers 透皮吸收促进剂是指那些能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力、降低皮肤的屏障性能，加速药物穿透皮肤的物质。
3. 离子导入法是利用电流将离子型药物经由电极定位倒入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。
4. 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。
5. 粘合力是指使两种接触物体界面间表面的结合力的大小。
二、思考题
1.试述TTS 的特点和类型？
答：特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药。
根据目前的生产及临床使用状况，经皮给药制剂大致分为以下四类：膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型。
2.膜控释型TTS 的基本组成有哪几部分？
答：.膜控释型TTS主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、胶黏层和防粘层五部分组成。
3.试述渗透促进剂的种类和离子导入技术的原理。
答：TDDS中常用的经皮吸收促进剂分为以下几类：（1）表面活性剂（2）二甲基亚砜(DMSO) （3）氮酮类化合物（4）醇类化合物（5）其他吸收促进剂包括挥发油（如薄荷油、桉叶油、松节油等），氨基酸及其衍生物，磷脂和油酸。
离子导入：离子型药物经皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等途径，这些亲水性孔道及其内容物是点的良导体。
当在皮肤表面防止正、负两个电极并倒入电流时，电流经由这些通道透过皮肤在两极间形成回路，皮肤两侧具有的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极倒入皮肤。
4.试述制备微贮库型经皮吸收制剂的基本工艺。
答：微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。
其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。
5.试述体外透皮试验应具备的基本条件。
答：经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。
药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。
常采用的基本仪器是渗透扩散池。
扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。
常用的扩散池有直立式和卧式两种。
扩散池中使用扩散液，接收室填装接收液。
(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。
(2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。
在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。
（3）皮肤的种类和皮肤的分离技术
大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。
必须注意不损伤角质层。