2018ASCO结直肠癌新进展
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
结直肠癌中微卫星不稳定状态可预测免疫治疗效果
结直肠癌中微卫星不稳定状态可预测免疫治疗效果微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50 次。
与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性（MSI）。
据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，MSI-H 与MSS的发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。
临床上已将MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。
正常情况下，当机体出现DNA复制错误时，错配修复蛋白会识别并清除错配碱基。
当肿瘤细胞中存在MMR 基因缺失（Mis-Match Repair deficiency， dMMR）时，肿瘤细胞就会失去对 DNA 复制中产生的错误的修复能力，会导致整个基因组不稳定和微卫星不稳定。
而当错配DNA无法被修复时，体内会出现很多蛋白质变异，进而被人体免疫调控细胞识别。
如果免疫功能正常，会将已经变异的细胞清除掉；当免疫功能下降、免疫监控能力受到损害时，就会产生肿瘤。
研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原就越多，自身免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。
但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了T细胞的杀伤作用。
未致敏的T细胞激活需要双信号系统调控：第一信号具有抗原特异性，第二信号不具有抗原特异性。
T细胞首先通过TCR（T细胞抗原受体）识别MHC-抗原肽获得抗原识别第一信号，再由共刺激分子提供的协同刺激信号-第二信号，T细胞才能被激活。
第二信号可有多方面来源，主要来自专职APC（抗原递呈细胞）表面的B7分子（配体）和T细胞上的CD28分子（受体）的结合。
专职APC可组成性地提供第一信号和第二信号，因此可以有效地激活未致敏的T细胞。
结直肠癌的新辅助化疗概述
结直肠癌的新辅助化疗概述结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。
因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。
本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。
标签：结直肠癌；新辅助化疗结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。
据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。
尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。
新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。
1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。
随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。
1新辅助化疗的概念新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。
NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。
因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。
2新辅助化疗的可行性新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。
结直肠癌筛查的最新技术与指南
结直肠癌筛查的最新技术与指南答题时限：60分钟结直肠癌筛查的最新技术与指南结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，临床上对其筛查的重要性越来越多地被认可。
早期发现结直肠癌可以帮助病患获得更早的治疗和更好的预后。
随着科技的发展，最新的技术和指南在结直肠癌筛查领域日益涌现，为我们提供了更多选择和准确性。
本文将介绍结直肠癌筛查的最新技术与指南。
一、光电内镜技术光电内镜技术是目前结直肠癌筛查领域的一项重要技术，它能够提供高清晰度的影像，帮助医生更准确地检测肠道内的病变。
光电内镜技术包括白光内窥镜（WLE）和窄带成像（NBI）两种主要类型。
白光内窥镜通过使用白色光源来观察肠道黏膜的细微变化，可以提供较为清晰的图像。
而窄带成像则利用窄带光源使得黏膜上的血管能够更好地显示出来，有助于观察黏膜细微的血管结构变化。
这两种光电内镜技术在结直肠癌筛查中常常相互结合使用，从而提高了筛查的敏感性和特异性。
二、结直肠癌筛查指南针对结直肠癌筛查，国际上有着一些权威的指南，它们基于大量的研究和实践经验，并提供了对筛查程序的具体建议。
以下是一些主要的指南：1.美国结肠癌学会（ASCO）和美国癌症学会（ACS）结直肠癌筛查指南这些指南鼓励45岁以上的成年人进行结直肠癌筛查。
常用的筛查方法包括光电内镜、隐血检测和结肠镜检查。
对于高风险个体或家族史的人群，指南建议更早开始筛查并增加筛查频率。
2.欧洲结肠癌研究组（ECCG）结直肠癌筛查指南该指南推荐50岁以上的成年人进行结直肠癌筛查。
筛查方法主要包括光电内镜和粪便隐血检查，其中光电内镜可选择白光内窥镜、窄带成像或染色内窥镜。
3.亚洲结直肠癌网络（ACRN）结直肠癌筛查指南ACRN指南建议50岁以上的成年人进行结直肠癌筛查，其中包括光电内镜、粪便隐血检查和结肠镜检查。
此外，指南还特别强调了食管胃十二指肠反流病与结直肠癌之间的关联，提醒医生在筛查过程中注意相关病史调查和评估。
这些结直肠癌筛查指南的发布有助于医生和公众更好地理解筛查的重要性，同时也帮助他们在实践中进行决策和操作。
结直肠癌临床研究进展
M1
任何N
任何T
Ⅳ期
M0
N2
任何T
M0
N1
任何T
Ⅲ期
M0
N0
T4
M0
N0
T3
Ⅱ期
M0
N0
T2
M0
N0
T1
Ⅰ期
M0
N0
Tis
0期
TNM分期（UICC，1997）
术前分期
TNM分期和Dukes分期的比较
发病率与死亡率
发病率呈上升趋势！ 全世界每年以2%速度上升 中国上海每年以4.2%速度上升
发病率与死亡率
15.5%
1990比1985年增加
14.3%
18.4%
1985比1980年增加
＞10万
78.3万
1990年
9.12万
67.75万
1985年
7.98万
57.21万
结直肠癌临床研究进展
临床流行病学 术前分期 外科治疗 辅助治疗
内容提要
临床流行病学
发病率与死亡率 发病趋势老龄化 性别构成改变 发病部位趋向近侧大肠 遗传与大肠癌 多原发大肠癌 大肠癌与糖尿病 大肠癌与吸烟
发病率与死亡率
全世界结肠癌平均发病率
直肠癌平均发病率
男： 16.6 / 10万 女：14.7 / 10万
多原发大肠癌
大肠癌与糖尿病
大肠癌高发区糖尿病也高发 —— 病因相似 上海 大肠癌病人糖尿病检出率 17.6% （胃癌伴糖尿病 6.3%）
大肠癌与吸烟
吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关 20年以上与大肠大腺瘤有关 妇女吸烟与结肠癌关系——诱发时间35年
结肠癌增加显著，直肠癌也增加
2023年ASCO会议国产新药进展更新报告
12023年ASCO会议国产新药进展更新报告ASCO 年会中国创新持续增加⏹美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，拥有来自100多个国家超过40000名会员。
ASCO 年会固定在每年6月初于芝加哥举行，是肿瘤领域最重要的学术会议。
⏹从2011年开始，中国肿瘤学术研究逐渐登上ASCO 舞台。
自2021年以来，ASCO 年会上每年都有18-19项口头报告来自于国内学者。
ASCO2023年会上有19项国产口头报告，以“China”为关键字搜索每年ASCO 的摘要，也可以看出中国创新药产业的迅速发展趋势。
ASCO2023年会上，大部分中国创新药企将进行口头报告和壁报讨论，部分重磅靶点新药的进展有望给相应公司带来价值跃迁，建议重点关注。
┃ASCO 年会中国学者口头报告数量（个）┃ASCO 摘要China 关键字数量（个）51015202011201220132014201520162017201820192020202120222023501001502002503003504002015201620172018201920202021202220232公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Oral百利天恒BL-B01D1EGFR×HER3 ADC NSCLC（EGFRm）；NSCLC (EGFRwt)；SCLC；NPC；HNSCCI34；42；7；24；1361.8；40.5；14.3；45.8；7.7科伦药业KL590586RET RET突变实体瘤I6964百济神州Zanidatamab HER2双抗经治HER2扩增BTC IIb8041恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII淋巴瘤和实体瘤I联合SHR25542657.7迪哲医药Golidocitinib JAK1R/R 外周T细胞瘤关键3543.8迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR ex20insNSCLC关键9760.8亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R MM I2993.138Poster & Publication only百利天恒SI-B001EGFR×HER3无驱动基因突变NSCLCII联合PBC；联合多西他赛；48；2231.3；45.5百利天恒SI-B001EGFR×HER3头颈鳞癌II PD-1+PBC进展；多西他赛经治或未经治9；14；822.2；64.3；12.5百利天恒SI-B003PD-1/CTLA-4实体瘤I5616.1 3.7科伦药业SKB-264TROP2 ADC NSCLC II EGFR野生型；突变型19；2026；60 5.3；11.1贝达药业BPI-16350CDK4/6HR+/HER2-mBC I单药；联合氟维司群24；43 4.2；60.5康宁杰瑞KN026+KN046HER2双抗+PD-L1/CTLA-4HER2+实体瘤II2653.8 5.6科济药业CT0180GPC3 scFv-CD3ε T晚期肝细胞癌I728.611.6首药控股SY-5007RET RET实体瘤I5062首药控股SY-3505ALK ALK+ NSCLC I/II8234.2公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only百济神州BGB-11417BCL-2成熟B细胞瘤I3935.9百济神州LBL-007LAG3晚期黑色素瘤I联合特瑞普利单抗±阿昔替尼55；1123.6；45.4 5.7；5.5百济神州Zanidatamab HER2双抗1L HER2+BC Ib/II 联合多西他赛3390.9百济神州BGB-A445OX40实体瘤I±替雷丽珠单抗50；304；23百济神州ociperlimab TIGIT GC/GEJC Ib联合替雷丽珠单抗+化疗5950.8和黄医药HMPL-453FGFR胆管癌II12；1331.8；50 5.7；NR恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII宫颈癌Ib/III 联合铂类化疗+贝伐珠3177.4信达生物IBI351KRAS G12C结直肠癌I4047.5信达生物IBI110LAG31L HER2-胃癌Ib1788.212.9NR信达生物IBI110LAG31L肝细胞癌联合信迪利单抗+仑伐替尼2729.6信达生物IBI939TIGIT NSCLC联合信迪利单抗vs 信迪利单抗28 vs 1413.2信达生物/驯鹿生物CT103A BCMA CAR-T R/R MM Ib/II8198.8亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53黑色素瘤II联合K药2623.1亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53恶性周边神经腱鞘瘤II1753亚盛医药APG-2449FAK/ALK NSCLC I3170.6泽璟制药ZG19018KRAS G12C实体瘤1216.7再鼎医药ZL-1211CLDN18.2实体瘤I/II966.70%康方生物AK112PD-1/VEGF1L无驱动基因突变NSCLC II联合化疗SCC 63；75；55non-SCC 72艾力斯furmonertinib EGFR EGFR ex20ins NSCLC2070公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only嘉和生物GB263T EGFR/c-MET三抗EGFRm NSCLC I/II50嘉和生物lerociclib CDK4/6HR+/HER2-mBC III联合氟维司群vs 氟维司群137 vs 13811.07 vs 5.49迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20初治EGFR ex20ins NSCLC2673.1迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR TKI治疗失败NSCLC3221.9君实生物tifcemalimab BTLA ES-SCLC I/II联合特瑞普利单抗3826.3翰森制药HS-10241c-MET EGFRm NSCLC Ib联合阿美替尼2254.5翰森制药HS-20093B7H3 ADC实体瘤I4035和铂医药HBM4003CTLA-4肝细胞癌Ib联合特瑞普利单抗16；1246.7；9.1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+实体瘤II联合PD-1/PD-L1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+尿路上皮癌Ib/II联合特瑞普利单抗4173.2石药集团ALMB-0168GJA1骨肉瘤I1315.4石药集团SYSA1801CLDN18.2 ADC GC I1747.1亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R B-NHL I9100益方生物D-1553KRAS G12C结直肠癌I/II2420.87.62创胜集团TST001CLDN18.21L G/GEJC I/IIa联合CAPOX4067.5康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2实体瘤I3613.9康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2食管鳞癌II2429映恩生物DB-1303HER2 ADC实体瘤I/IIa5244.2诗健生物ESG401TROP2 ADC实体瘤I1136同宜医药CBP-1018PSMA/FRα ADC实体瘤I1007.2同宜医药CBP-1008TRPV6/FRα ADC实体瘤I8225.6赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药；联合卡培他滨+曲妥珠21；1950；78.9赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药714.3百利天恒：BL-B01D1临床I期数据更新⏹BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR×HER3双抗ADC药物，单药已开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，已有涉及12种不同肿瘤类型的200余例受试者入组，已完成3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键注册临床研究的沟通交流申请的递交。
肠癌(新)辅助化疗进展
60 T2-T3 Capecitabine
pCR% 19 34 29 25 37 28.3
1 Rodel C, et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21: 3098-3104. 2 Valentini V, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21: 151A. 3 Aschele C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 132A. 4 Mitchel EP, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 262A,.
Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2
结肠癌的辅助治疗
静脉推注5-FU/LV曾经是III期 结肠癌的标准辅助治疗
DFS (%)
OS (%)
Study
Regimens
Patients 5-FU/LV Control 5-FU/LV Control
5'-DFCR CyD
5'-DFUR
5'-DFUR 胸苷磷酸化酶 (TP)
5-FU
5'-DFCR = 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5'-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶
卡培他滨治疗结直肠癌理论基础
卡培他滨是口服, 肿瘤内激活的氟尿嘧啶氨基甲酸酯 1 卡培他滨已经成为晚期结直肠癌的一线治疗药物 NCCN指南推荐卡培他滨为结直肠癌单药一线治疗药物 10例患者中有9例更愿意口服治疗2 门诊患者口服化疗，方便患者过正常的生活 卡培他滨一线治疗较5-FU/LV静脉给药治疗反应更好，安
结直肠癌免疫治疗进展与思考 PPT课件
04
思考：如何提升结直肠癌免疫治 疗水平
加强基础研究与临床转化相结合
01
深入研究结直肠癌的免疫机制
通过基础研究，进一步揭示结直肠癌的免疫逃逸机制，为免疫治疗提供
新的靶点。
02
开发新型免疫治疗药物
基于基础研究成果，研发针对结直肠癌的新型免疫治疗药物，提高治疗
3
双特异性抗体疗法
利用双特异性抗体同时激活免疫细胞和导向肿瘤 细胞，实现更精准的免疫治疗。
耐药机制及应对策略研究进展
耐药机制研究
深入探究结直肠癌细胞对免疫治 疗的耐药机制，如免疫逃逸、肿 瘤微环境改变等。
耐药标志物筛选
通过生物信息学方法和临床样本 分析，筛选可用于预测免疫治疗 耐药的生物标志物。
耐药应对策略
动态调整治疗方案
根据患者的治疗反应和病情变化，动态调整免疫治疗方案，以达到 最佳治疗效果。
探索多学科协作模式，提高综合治疗效果
建立多学科协作团队
制定个体化治疗方案
根据患者的具体情况，制定个体化的免疫治疗方案 ，提高治疗效果。
组建包括肿瘤内科、外科、放疗科、病理科 、影像科等在内的多学科协作团队，共同制 定治疗方案。
细胞因子
刺激和增强患者免疫细胞 的活性，提高免疫细胞对 肿瘤细胞的杀伤能力。
肿瘤疫苗
通过注射肿瘤相关抗原或 肿瘤细胞，刺激患者免疫 系统产生特异性免疫反应 ，攻击肿瘤细胞。
免疫治疗在临床实践中应用情况
早期结直肠癌
免疫治疗作为辅助治疗手段，在手术切除后降低复发风险和提高 生存率方面取得了一定成果。
晚期结直肠癌
为全球性的健康问题。
2020ASCO结直肠癌治疗进展(早期疾病篇)
• 转移性结肠直肠癌的风险和受益平衡 （Balancing Risk and Benefit in mCRC）
晚期疾病常规治疗： • #4015 FOLFOXIRI+Bev对比两药化疗+Bev初始治疗不可切除mCRC：5个RCT的患者个体资料的Meta分析
– #4007 PRODIGE 23：局部进展期直肠癌mFOLLAFIRRICNO围X术对比期术治前C疗RT：进行3全个程阳新性辅助研治究疗（，TTNTN）T
– #4008 OPRA研究：直肠腺癌器官保留的初步结果
2020 ASCO 结直肠癌
• 壁报讨论（Poster Discussion）
• 利用生物标志物和临床特征指导辅助治疗（Leveraging Biomarkers and Clinical Characteristics to
– PD#3010 PICCASSO: Pembrolizumab联合CCR5抑制(Maraviroc)治疗难治性MSS型mCRC 的 I期试验
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
– #4001 BEACON 结果更新：Encorafenib联合西妥晚昔期单抗疾±病bin姑im息etin治ib疗治疗：BR3A个F V阳60性0E研m究CRC
– #4002 PANDA研究：帕尼单抗联合FOLFOX或5FU一线治疗RAS-BRAF野生型mCRC老年患者
– #4003 CALGB/SWOG 80702研究: 塞来昔布在Ⅲ期结肠癌FOLFOX标准辅助治疗中的作用
最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展
最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据报告显示，结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。
复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方向进行展望。
原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。
HER2与EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。
因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。
01、结直肠癌HER2的检测应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。
既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。
2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。
因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17 ≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。
治疗肠癌药物CheckMate 142
CheckMate 142: Nivo+低剂量Ipi组的RR和DCR
• 肿瘤持续缓解（mDoR未达到） • 大于12w的疾病控制率高（84） • 大部分患者肿瘤负荷和基线相比有减小（84）
2018 ESMO
CheckMate 142: Nivo+低剂量Ipi组的PFS和OS
• 中位随访14个月时，mPFS和OS都未达到 • 12个月的PFS和OS率可达77和83
CONTE NTS
目 录
1
免疫检查点抑制剂新数据：冰火两重天
2
新药上市：三线治疗新标准
3
老树开新花：一线、维持、二线及后线
CheckMate 142: Nivo+/-Ipi治疗dMMR转移性结直肠癌
2018 ASCO GI
CheckMate 142: Nivo+/-Ipi治疗dMMR转移性结直肠癌
•After the ~5% cap for MSI-H pts is reached, only MSS pts are eligible. •Once the 50% cap for RAS WT has been reached, only extended RAS MUT pts will be eligible.
2018 ASCO GI
随机对照：MEK抑制剂联合PD-L1抗体治疗mCRC（后线）
Efficacy
Median OS, mo
HR vs REGO (95% CI) P-value 12-mo OS, %
Median PFS, mo
HR vs REGO (95% CI)
ORR, %
SD, %
DCR, %
摘要553（联合）
结直肠癌新辅助免疫治疗
结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。
错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。
dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%~67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。
研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。
在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。
在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。
本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群∣1-2∣o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedce11deathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。
随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。
本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗中的研究进展
西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗中的研究进展在我国，结直肠癌患者正呈现逐年上升的趋势，其治疗方法以手术为主，辅以放化疗，但效果却不甚理想。
对于晚期结直肠癌的患者，已无法进行根治性手术切除，而放、化疗本身带来的毒副作用也严重影响患者的生活质量。
近10年来，随着人们对西妥昔单抗和贝伐单抗等靶向药物的研究越来越深入，晚期结直肠癌患者再次迎来的新的曙光。
在原有化疗药物的基础上使用靶向药物以进一步提高疗效也成為晚期结直肠癌一二线治疗新的发展趋势。
此外，随着研究的不断深入，原发瘤部位的不同对靶向药物疗效的影响也成为医学界关注的焦点话题之一。
本文就西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗的研究进展以及左、右半结肠对靶向药物疗效的影响进行综述。
[Abstract] In China，the incidence of CRC is reportedly increasing over time. The treatment options including surgery，chemotherapy and radiotherapy，which are available depending mostly on disease stage. However，patients with advanced CRC have lost the chance of surgery，may also have a worse life because of chemotherapy and radiotherapy. With more and more studies on targeted therapy，such as Bevacizumab and Cetuximab，may shines a light for the patients with CRC. Chemotherapy combined with targeted therapy has become a new direction for the treatment of advanced CRC. Moreover，the association between tumor location and targeted therapy has become a hot topic. This review focuses on the progress of monoclonal antibody in the first-and second-tier treatment of advanced CRC and the effect of the left and right half colon on the efficacy of targeted drugs.[Key words] Advanced colorectal cancer；Cetuximab；Bevacizumab根據最近的数据，我国结直肠癌（CRC）发病率较以往有显著提高，年发病增长率为4.2%，已远远超过发达国家的平均水平，并呈现逐年增长的趋势，且发病患者趋于年轻化[1-2]。
【2018ESMO】局部进展期直肠癌治疗标准与进展：2018年ESMO年会直肠癌教育专场解读
【2018ESMO】局部进展期直肠癌治疗标准与进展：2018年ESMO年会直肠癌教育专场解读2018欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，于10月19日下午进行的“直肠癌治疗标准与进展”是今年ESMO年会结直肠癌领域的第一场继续教育专场。
一共设置了四个讲题：①直肠癌的影像检查-临床医生应该知道的标准是什么；②局限性直肠癌的器官功能保留和局部治疗；③进展期直肠癌的多模式治疗；④控制全身性疾病，需要什么治疗、顺序如何；而第④个讲题，是关于转移性直肠癌的姑息全身治疗，基本按照晚期不可切除结肠癌的治疗原则，按治疗线数、结合细胞毒化疗和靶向药物、免疫治疗和新发明的抗癌药物，对患者整体规划、全程管理治疗，争取延长患者生存并保证生活质量，该讲题与局部晚期直肠癌的治疗关系不大。
局部进展期直肠癌（LARC）的处理，由于涉及功能保护和肿瘤控制两个主要因素，一直是学界关注焦点，尤其是局部进展期直肠癌，近5年来几乎每年都是ASCO、ESMO等大型学术会议上继续教育的主角，今年ESMO 年会也不例外。
基于高分辨率MRI的影像检查、DISTANCE分期及危险度分层，直肠癌的治疗呈现多元化；而基于术前新辅助治疗带来的肿瘤退缩而推出的以“观察等待”（W&W策略）为核心的括约肌功能保全策略，则促进了将术前化疗、放化疗、术后辅助化疗等各种模式前移而形成的全程新辅助治疗（TNT）模式，这些元素构成了目前局部进展期直肠癌处理中的热点。
应该说，本次ESMO的教育专场，都涉及到了这些热点话题。
对于LARC处理中相关的前三个讲题，我们简单给大家解读如下。
（左）王屹教授和（右）陈功教授直肠癌处理中的影像检查问题英国皇家马斯顿医院放射科著名直肠癌影像专家Gina Brown教授讲课的核心议题是：影像检查的诊断价值与预后价值。
对于影像诊断，特别是在直肠癌影像诊断领域中，我们是否必须将病理作为评价直肠癌影像诊断准确性的“金标准”。
MRI判断与直肠癌复发及转移相关的高风险因素包括：MRI判断直肠癌处于低位，直肠癌浸润深度大于5 mm，癌结节阳性，直肠癌壁外血管侵犯（Extramural vascular invasion，EMVI）阳性，MRI 诊断环周切缘（Circumferential Resection Margin，CRM）阳性。
博士生论文发现了治疗结直肠癌的新方法
博士生论文发现了治疗结直肠癌的新方法结直肠癌作为一种常见且凶险的恶性肿瘤，长期以来一直是医学界关注和研究的焦点。
近日，一份由一位博士生撰写的论文在学术界引起了广泛的关注，该论文成功地发现了一种全新的治疗结直肠癌的方法，为患者提供了新的希望。
该研究团队在博士生的论文中介绍了这一方法，名为"靶向免疫疗法"。
与传统的治疗方式相比，这种治疗方法具有较高的疗效和较低的副作用，为患者提供了更加安全和有效的选择。
首先，研究团队通过大量的临床实验和数据分析，发现结直肠癌细胞表面存在一种新的蛋白质标志物，该标志物与恶性程度密切相关。
据研究结果显示，该标志物在早期结直肠癌患者中的表达水平较低，而在晚期或转移性结直肠癌患者中则表达水平显著升高。
基于这一发现，研究团队开展了进一步的实验，发现该标志物在结直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移过程中起到关键作用。
因此，他们进一步研发了一款创新的靶向免疫疗法，以抑制该标志物的表达和功能，从而实现对结直肠癌的治疗和干预。
在临床试验中，研究团队选择了一批晚期结直肠癌患者并进行了靶向免疫疗法的治疗。
结果显示，这种新方法的治疗效果显著。
不仅肿瘤体积明显减小，还在其中一部分患者中实现了肿瘤完全消失的效果。
与传统的放化疗相比，靶向免疫疗法减少了患者的不良反应和副作用，提高了生活质量。
据悉，该研究团队已申请了相关专利，并在国内外医学期刊上发表了多篇相关论文，取得了良好的研究成果。
该论文的面世，引起了全球学术界的关注，许多研究机构已开始对该方法进行进一步的临床研究和推广。
尽管这项靶向免疫疗法在治疗结直肠癌方面的效果非常显著，但研究团队也指出我们仍然需要进一步的研究和实验来完善和验证这个疗法。
未来，他们计划与医疗机构合作，在更多的患者身上进行广泛的临床试验，以确保该疗法的安全性和有效性。
综上所述，博士生的论文发现了一种治疗结直肠癌的新方法，为患者提供了新的希望。
这种靶向免疫疗法的出现将对结直肠癌的治疗产生革命性的影响，让更多的患者能够享受到更加安全有效的治疗方式。
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
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161例分配至FL组
12例合同撤回
146例接受FOLFOX化疗
149例接受FL化疗
截止时期时46例事件 32例死亡
截止时期时65例事件 39例死亡
第一例患者：2008.11 最后一例患者：2012.06 主要终点的数据截止时期：2013.12 长期结果的数据截止日期：2018.01 中位随访时间：74.1个月（IQR,56.2-88.0）
治疗情况
随机患者(N=1094) 符合条件者（ITT）
Cape(N=547) 544
CapeOx(N=547) 537
开始术前放化疗者 （per protocol）
开始辅助化疗：卡培他滨 奥沙利铂 完成6周期
543 100%
80% 69%
525 100%
75% 65% 57%
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
研究设计
分期II/III ＜12cm（距肛缘距离） 潜在可切除 ECOG 0-2 R 分段：MRI A N D O 局部进展期直肠癌 M 临床分期T3、T4或 I 任何淋巴结阳性 WHO/ECOG PS≤2 Z A T I O 对照组 卡培他滨 825mg/m2 po bid d1-33 w/o weekends RTx 45Gy,1.8Gy d1-33 w/o weekends 可选择b：RTx 5.4Gy d36-38 联合卡培他滨 825mg/m2 po bid
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
研究的长期结果 辅助奥沙利铂，亚 叶酸和 氟尿嘧啶对比亚叶酸， 氟尿嘧啶治 疗术前放化疗和手术治疗后的的局部进展期 直肠癌
局部进展期直肠癌
cT3-4N0或N+ 直肠MRI进行临床分期 术前放化疗 全直肠系膜切 除术
局部进展期直肠癌术前放化疗和术后化疗应 用卡培他滨 奥沙利铂对比单药卡培他滨： 研究最终结果
基本原理
• 尽管术前放化疗+辅助5-FU使直肠癌局部复发低 至5-6%，但长期生存仅65%，有待提高。
• PETACC 6研究评估增加奥沙利铂至卡培他滨为基 础的新辅助放化疗方案和卡培他滨辅助化疗方案 中-与德国CAO/ARO/AIO-04研究类似，不同的是 该研究应用静脉注射5-FU(ncet Oncol 2015) • PETACC 6研究在2008-2011年间进行，主要研究终 点“3年DFS率”在2014年ASCO年会上报道 (Schmoll,Proc.ASCO 2014)
总生存期
（
）
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
（
）
期
期
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无复发生存率（ 助化疗的患者
）：所有接受手术和辅
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
Yong Sang Hong,et al.2018 ASCO Abstract 3501.
研究设计和基本原理
临床实践根据机构水平
含氟尿嘧啶的 术后放化疗 全直肠系 膜切除
根据术后病理分期筛选 ypT3-5N0（II期） ypTanyN1-2（III期）
辅助FOLFOX
奥沙利铂 85mg/m2 d1 亚叶酸 200mg/m2 d1 5-FU 400mg/m2 团注 d1 2400mg/m2 46h持续静脉给药 Q2W *8周期
• 3509：mFOLFOXIRI联合panitumumab对比FOLFOXIRI一线治疗RAS野生型转移性 结直肠癌：AIO随机II期VOLFI研究(AIO- KRK0109) • 3510：REVERCE研究：瑞戈非尼-西妥昔单抗对比相反序贯治疗用于经过氟嘧啶， 奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌的随机II期研究-生物标记物分析 • 3511：疾病进展后出现抗EGFR耐药克隆呈指数衰退：抗EGFR激发试验的影响 • 3514：KEYNOTE-164: Pembrolizumab治疗晚期微卫星不稳定型高危(MSI-H)结直 肠癌 • 3537：根据既往抗VEGF和抗EGFR靶向治疗进行FRESCO研究亚组分析：一项呋 喹替尼对比安慰剂联合最佳支持治疗治疗中国转移性结直肠癌（mCRC）的随 机双盲III期 • 3544：FRESCO研究： fruquintinib治疗转移性结直肠癌的随机对照III期临床研究 Q-TWiST分析结果 • 3556：阿帕替尼用于复发转移结直肠癌补救治疗
（
）
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
（肿瘤位置和国家）
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
：德国
非德国
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
第1-38天
研究组 卡培他滨 1000mg/m2 po bid 从 d1晚至d15早 奥沙利铂 130mg/m2 IV d1 q3w 6周期
6-8周
18-24周
随 访
4-8周
5年
最多2周
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
a基线实验室检查必须在随机前14天内进行；b中心需求选择一种方案并应用于整个研究的两组
年复发率
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
无疾病生存期
（
）
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
： 期
期
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
Yong Sang Hong,et al.2018 ASCO Abstract 3501.
统计方面的考虑
主要研究终点：无疾病生存期（DFS） • 这个研究是基于平行同期历史对照的II期随机研究。 • 患者数的评估基于预期FOLFOX组的3年DFS为78%，FL组为70%， 历史对照。 • 每治疗组160例患者需要确保5%单侧I类错误和80%效力，在假 设8%脱落率的情况下。 次要研究终点： • 不良事件 • 失败模式 • 总生存 • 生活质量
Yong Sang Hong,et al.2018 ASCO Abstract 3501.
患者特征（ ）
FOLFOX(n=160) 年龄（岁），中位（范围） 年龄≥65岁 性别 男 女 ECOG PS 0 1 26 134 16.3% 83.8% 30 131 18.6% 81.4% 118 42 73.8% 26.3% 116 45 72.0% 28.0% 31 55（27-81） 19.4% 24 FL(n=161) 54（25-79） 14.9%
辅助化疗
辅助化疗 具有争议
• 术前和术后以奥沙利铂为基础的化疗可改善无疾病生存期1，但仍需探究。目前单 药氟嘧啶（卡培他滨或5氟尿嘧啶）是术前放化疗标准的方案2-4。 • 术前放化疗后应用FOLFOX方案辅助化疗是基于结肠癌患者结果的推断5-6。
1.Rodel,et ncet Oncol 2015;2.O’Connell,et al.J Clin Oncol 2014;3.Gerard,et al.J Clin Oncol 2012;4.Aschele,et al.J Clin Oncol 2011;5.Andre T,et al.NEJM 2004;6.Haller D,et al.J Clin Oncol 2011
3年DFS，不良事件，生活质量在2014 ASCO #3502报道过
Yong Sang Hong,et al.2018 ASCO Abstract 3501.
患者分布
321例患者随机分配 （ypT3-4N0或ypTanyN1-2）
来自韩国6家中心
意向治疗人 群（ITT）
安全人群
160例分配至FOLFOX组
结直肠癌
礼来医学部 团队
内容概要 结直肠癌
• 3500：局部进展期直肠癌术前放化疗和术后化疗应用卡培他滨+奥沙利铂对比 单药卡培他滨：PETACC 6研究最终结果 • 3501：ADORE研究的长期结果:辅助奥沙利铂，亚叶酸和5氟尿嘧啶对比亚叶酸， 5氟尿嘧啶治疗术前放化疗和手术治疗后的的局部进展期直肠癌 • 3502：改良FOLFOX6联合或不联合放疗用于局部进展期直肠癌的新辅助治疗： 中国FOWARC多中心随机研究的最终结果 • LBA3503：一项UNICANCER腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗结直肠癌腹膜播散转 移的III期临床研究：PRODIGE 7 • 3504：伊立替康加西妥昔单抗(IC)联合或不联合抗血管生成单抗ramucirumab (IMC-1121B)(mICR)治疗既往化疗联合贝伐珠单抗治疗进展的K-ras野生型晚期结 直肠癌的随机II期研究(E7208)
亚组分析
德国 非德国
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
亚组分析
德国 非德国
Hans-Joachim Schmoll,et al.2018 ASCO Abstract 3500.
结论
• 中位随访时间5.7年后的最终分析提示，增加奥沙利 铂至新辅助放化疗和辅助化疗中无明显获益 • 以卡培他滨为基础的新辅助放化疗联合卡培他滨辅 助化疗7年OS率为73.7%，与以往研究对比这种方案 是有优势的 • 然而，德国对比非德国患者的DFS和OS具有显著和目 前无法解释的差异 • 虽然是一项未计划的亚组分析，但这非凡的差异需 要未来进一步研究，例如，根据预后评分和分子特 征分析，包括二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的表达；在III 期肠癌辅助治疗中DPD表达强度是疗效至关重要的决 定因素