ACS的抗凝治疗

LMWM临床研究间的比较
临床试验 FRIC ESSENCE TIMI-11B FRAXIS 入选标准 最后1次胸痛 在72h以内 最后1次胸痛 在24h以内 最后1次胸痛 在24h以内 最后1次胸痛 在48 h以内 随访时 间 45日 30日 43日 30日 终点 死亡、MI或心绞痛复发 两组皆为12.3% 死亡、MI和血运重建 分别19.8%和23.3% 死亡、MI和血运重建 分别为17.3%和19.7% 死亡、MI和心绞痛复发 分别为22.3%和22.2% P值 >0.05 0.016 0.048 >0.05
G
Courtesy of R. Virmani
凝血机制
凝血过程复杂，许多机制参与血栓的形成
XIIa IX
XIa IXa VIIa
组织损伤
组织因子
TFPI
X Va II (prothrombin) I (fibrinogen)
TFPI Xa
TFPI IIa (thrombin)XIII Fibrin X
12,000~15,000 40~50 1:1
++++ +++ 是 差 2小时 ++++ 是 ++++
4,500 13~22 4:1
+ + 否 好 4小时 + 否 +
低分子肝素的优势
疗效方面： • 比小剂量肝素抗凝效果更好
• 可以预计的临床效果
• 固定剂量 • 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） • 抗因子 Xa作用较抗凝血酶 （IIa) 作用强 安全性方面： • 出血的风险减少 • 血小板减少症发生减少 • 由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少。
2.
3.
4.
Chest ，2004. Sep. spl
2005 ACC AHA UA/NSTEMI 指南更新
NSTE ACS疑似患者



肝素抗凝应与抗血小板治疗合用（1A） 已接受阿司匹林治疗者， LMWH优于安慰剂 在急性期,LMWH至少与普通肝素同样有效 在等待或准备血管造影期间继续使用LMWH
根据进展到心梗或死亡的风险来制定治疗策略
LMWH的用法

皮下注射，Q12h 推荐疗程7-14日 必要时可监测血浆抗Xa因子活性 严重肾功能不全（血清肌酐清除率<30ml/h）者需使用时可每 日1次 举例（速碧林用法用量） 每日2次皮下注射86IU/kg抗Xa因子/kg（0.1ml/10kg)的低分子 肝素（间隔12小时），联合使用阿司匹林（推荐剂量：在 160-325mg的负荷剂量后，口服剂量75-325mg)，初始的 86IU/kg抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射 给药。 治疗时间一般在６天达到稳定，依据患者体重调整剂量
单纯的抗血小板治疗：复发率高
不稳定心绞痛阿司匹林治疗
ACS发病后时间 MI、死亡、血管 紧急重建的危险性(%)
1周
5~10
40 天
150 天
20
40
Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568
普通肝素对UA或NQWMI的附加有益作用
死亡或 MI
Theroux et al 88 RISC Group 90 Cohen et al 90 n = 243 0.50 n = 399 0.39 n = 69 n = 214 0.46 n = 285 0.89 n = 143 0.60 n = 1353
STE-MI和NSTE-ACS病理
Soft or ‘Vulnerable’ Plaque Imaging by 64 slice MSCT
DRUG ELUTNG STENTS to eliminate the need for CABG operations ?
Dante Pazzanese
急性冠脉综合征 的抗凝治疗
急性冠状动脉综合征定义 (Acute Coronary Syndrome, ACS)


冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或 糜烂(erosion)，继发完全或不完全闭塞 性血栓形成为病理基础的一组临床综合 征 根据心电图表现分为ST段抬高型（STEACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）
*通过两组治疗时间相同，对不同中心和不同试剂aPTT进行个体化校正来确保最佳 的UFH疗效
The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Eikelboom et al, Lancet 2000;355:1936-42) Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52
a . 心绞痛发作时ECG ST↓≤1mm
b .心绞痛发作时ECG ST↓>1mm
III
高危险组
并发心源性休克，急性肺水肿或持续性低血压
对于无ST段抬高的AMI 患者，经内科治疗病情仍不稳定，如表现持续性胸痛、 反复心绞痛发作或出现血液动力学不稳定者，急诊PCI应为首选治疗

高危患者需要：

的 分 类
ACS
急性冠脉综合征 动脉粥样硬化疾病的“冰山一角”
CVD: An increasing problem

目前世界上有1千6百万人死于心血管疾病1 全球近1/3心血管疾病病人死亡 到2010, 发展中国家死亡人数增多 到2020, 世界上将有2千5百万人死于心血管疾病 据流调资料显示我国急性冠脉综合征的年发病率为 50/100,000人，而且这一数字正在逐年增加
FRAX.I.S 短期：对UA/NSTEMI患者 速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同
复合终点达到金标准疗效
21 UFH 速碧林 18 15 14,9 13,8 4 3 2 1 6天 14天 0 6天 14天 3,1 3,1 18,1 17,8 5 4,6
96.9%的病人第6天无心梗或死亡

积极的抗凝治疗 抗凝血酶药物 积极抗血小板治疗：阻断主要的三个通路 ASA 氯吡格雷 GpIIb/IIIa 阻滞剂 介入策略 PCI
NSTE-ACS

抗凝治疗
１．普通肝素 ２．低分子肝素 ３．选择性间接抗Xa因子抑制剂：人工合成戊糖 ４．凝血酶直接抑制剂（Direct thrombin inhibitors, DTI）
1.0
ASA单用 较好
10
Oler et al, JAMA 1996;276:811-5
普通肝素(UHF)的局限性
由于与血浆蛋白的结合和通过网状 内皮系统清除，生物利用度差 (除大 剂量)
不能抑制结合于血栓的凝血酶
抗凝效果不确定，量效关系差 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加 血小板减少症
1WHOwww.who.int/whosis/
Clinical Presentations of Coronary Disease
Calcified Plaque “ Dormant Volcano ” Homodynamic effect Stable Angina
Vulnerable Plaque “ Active Volcano” Thrombotic effect ACS
RR 95%CI
0.18-2.66 0.18-1.47 0.29 0.06-6.87
ATACS 94
Holdright et al 94 Gurfinkel et al 95
0.24-1.45 0.66-1.29 0.29-1.95 0.67 0.44-1.02
合并结果
0.1
U,3
p=ns
%
12
9 6 3 0
复合终点发生率
无心梗或死亡的发生率
The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562
FRAX.I.S 短期：对UA/NSTEMI患者 速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH同样安全
99.3%的病人在第6天无出血
FIM Study: Vascular Healing 4-Year after SES Implantation (Pathological Findings)
F Pt # 4 (Fast release)
SEM showed > 95% endothelized stent surface (F, G). Uncovered stent strut (F, arrow).
vWF +VIII
Thrombus
Thromb Haemost 1999;82:165-74 N Engl J Med 1997;337:688-98
NSTE-ACS的抗凝治疗
不稳定性心绞痛临床危险度分层
组别
低危险组
心绞痛类型
初发、恶化劳力型、无静息时发作 ①1个月内出现的静息心绞痛，但 48h内未再发作者（多数由劳力型 心绞痛进展而来） ②梗塞后心绞痛 ①48h内反复发作静息心绞痛

不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素 之一。
抗因子Xa活性 TIMI-11A
(TIMI-11B的前期试验，II期临床试验)
0.5-0.6IU/ml 0.35-0.37IU/ml
FRIC
FRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下抗因子 Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。
Ⅶ ACCP 指南-NSTE ACS 治疗建议
1.
在NSTE ACS急性期治疗，LMWHs优于 UFH(Grade 1B)