药物代谢环节的相互作用41页PPT
合集下载
药物代谢ppt课件
N CN N
西咪替丁
H3C HN
O
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 N CN
N
19
二、还原反应
（一）羰基的还原：产物为醇
C6H5 H CH3
O C6H5 N(CH3)2
S（+）美沙酮
HO C6H5 H CH3
H C6H5 N(CH3)2
20
二、还原反应
（二）硝基和偶氮化合物的还原： 产物为伯胺
O2N
OHH
C C CH2OH
H2N
H NHCOCHCl2
OHH C C CH2OH H NHCOCHCl2
氯霉素
21
三、水解反应
酯和酰胺结构的药物： 体内代谢的主要途径为水解反应
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 普鲁卡因
H2N
C2H5
COOH +
NCH2CH2 OH
C2H5
22
三、水解反应
O
N CONH2
环氧化物酶
HO
OH
N CONH2
9
（三）烷基的氧化
脂肪烃链：烃链的未端碳上（ω氧化）或在 倒数第二个碳原子上（ω-1氧化） 引入羟基
芳香烃链：苄位碳原子上引入羟基。
10
（三）烷基的氧化
H3C CH H2C
H3C 布洛芬
CH3
甲苯磺丁脲 O
SO2NHCNHC4H9
ω-氧化
CH2OH H3C CH CH2
体内酯酶水解有时具有一定选择性；有的具 有高度特异性。
酯基的水解代谢的影响因素： 立体位阻 电子效应
水解反应的速率：酰胺<酯，酰胺大多以未变 化的原药形式排泄体外
西咪替丁
H3C HN
O
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 N CN
N
19
二、还原反应
（一）羰基的还原：产物为醇
C6H5 H CH3
O C6H5 N(CH3)2
S（+）美沙酮
HO C6H5 H CH3
H C6H5 N(CH3)2
20
二、还原反应
（二）硝基和偶氮化合物的还原： 产物为伯胺
O2N
OHH
C C CH2OH
H2N
H NHCOCHCl2
OHH C C CH2OH H NHCOCHCl2
氯霉素
21
三、水解反应
酯和酰胺结构的药物： 体内代谢的主要途径为水解反应
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 普鲁卡因
H2N
C2H5
COOH +
NCH2CH2 OH
C2H5
22
三、水解反应
O
N CONH2
环氧化物酶
HO
OH
N CONH2
9
（三）烷基的氧化
脂肪烃链：烃链的未端碳上（ω氧化）或在 倒数第二个碳原子上（ω-1氧化） 引入羟基
芳香烃链：苄位碳原子上引入羟基。
10
（三）烷基的氧化
H3C CH H2C
H3C 布洛芬
CH3
甲苯磺丁脲 O
SO2NHCNHC4H9
ω-氧化
CH2OH H3C CH CH2
体内酯酶水解有时具有一定选择性；有的具 有高度特异性。
酯基的水解代谢的影响因素： 立体位阻 电子效应
水解反应的速率：酰胺<酯，酰胺大多以未变 化的原药形式排泄体外
药物代谢与药物相互作用
肾脏在药物排泄中作用及 影响因素
REPORTING
肾脏结构和功能概述
肾小球滤过
通过肾小球毛细血管壁对 血浆成分进行选择性滤过 ，形成原尿。
肾小管重吸收
原尿流经肾小管时，大部 分水分和营养物质被重吸 收回血液。
肾小管分泌
肾小管上皮细胞可将某些 物质分泌到肾小管腔内， 随尿液排出体外。
肾小管重吸收和分泌机制
案例分析：常见药物相互作用
华法林与阿司匹林
华法林是抗凝药，阿司匹林是 抗血小板药，两者同时使用可
增加出血风险。
地高辛与奎尼丁
地高辛是强心药，奎尼丁是抗 心律失常药，两者同时使用可 导致心脏毒性增加。
苯妥英钠与卡马西平
苯妥英钠和卡马西平都是抗癫 痫药，两者同时使用可导致药 效减弱或毒性增加。
红霉素与特非那定
被动重吸收
物质顺浓度梯度从肾小管液扩散 至上皮细胞内，再进入组织液和
血液。
主动重吸收
通过肾小管上皮细胞内的转运蛋白 ，逆浓度梯度将物质从肾小管液转 运至上皮细胞内。
肾小管分泌
通过肾小管上皮细胞内的转运蛋白 ，将物质从血液转运至上皮细胞内 ，再分泌到肾小管腔内。
案例分析：肾功能不全时药物选用原则
避免使用肾毒性药物
肾功能不全患者应尽量避免使用具有 肾毒性的药物，以免加重肾脏损伤。
调整药物剂量
根据患者的肾功能情况，适当减少药 物剂量或延长给药间隔，以降低药物 在肾脏的蓄积和毒性反应。
选择经肝脏代谢的药物
对于肾功能不全患者，可优先选择经 肝脏代谢的药物，以减少肾脏负担。
监测药物浓度和不良反应
在治疗过程中，应密切监测患者的药 物浓度和不良反应，及时调整治疗方 案。
某些药物存在明确的用药禁忌 ，如孕妇禁用某些药物、肝肾 功能不全患者慎用某些药物等 。在用药前应充分了解患者的 生理状况和用药禁忌，避免使 用禁忌药物。
REPORTING
肾脏结构和功能概述
肾小球滤过
通过肾小球毛细血管壁对 血浆成分进行选择性滤过 ，形成原尿。
肾小管重吸收
原尿流经肾小管时，大部 分水分和营养物质被重吸 收回血液。
肾小管分泌
肾小管上皮细胞可将某些 物质分泌到肾小管腔内， 随尿液排出体外。
肾小管重吸收和分泌机制
案例分析：常见药物相互作用
华法林与阿司匹林
华法林是抗凝药，阿司匹林是 抗血小板药，两者同时使用可
增加出血风险。
地高辛与奎尼丁
地高辛是强心药，奎尼丁是抗 心律失常药，两者同时使用可 导致心脏毒性增加。
苯妥英钠与卡马西平
苯妥英钠和卡马西平都是抗癫 痫药，两者同时使用可导致药 效减弱或毒性增加。
红霉素与特非那定
被动重吸收
物质顺浓度梯度从肾小管液扩散 至上皮细胞内，再进入组织液和
血液。
主动重吸收
通过肾小管上皮细胞内的转运蛋白 ，逆浓度梯度将物质从肾小管液转 运至上皮细胞内。
肾小管分泌
通过肾小管上皮细胞内的转运蛋白 ，将物质从血液转运至上皮细胞内 ，再分泌到肾小管腔内。
案例分析：肾功能不全时药物选用原则
避免使用肾毒性药物
肾功能不全患者应尽量避免使用具有 肾毒性的药物，以免加重肾脏损伤。
调整药物剂量
根据患者的肾功能情况，适当减少药 物剂量或延长给药间隔，以降低药物 在肾脏的蓄积和毒性反应。
选择经肝脏代谢的药物
对于肾功能不全患者，可优先选择经 肝脏代谢的药物，以减少肾脏负担。
监测药物浓度和不良反应
在治疗过程中，应密切监测患者的药 物浓度和不良反应，及时调整治疗方 案。
某些药物存在明确的用药禁忌 ，如孕妇禁用某些药物、肝肾 功能不全患者慎用某些药物等 。在用药前应充分了解患者的 生理状况和用药禁忌，避免使 用禁忌药物。
《药物代谢概述》PPT课件
收过程中,药物在消化
道和肝脏中发生的生
物转化作用,使部分药
物被代谢,最终进入体
循环的原型药物量减
少的现象这种现象称
为首过效应。
医学PPT
26
2.避免首过效应的方法
静脉给药 直肠下部给药 鼻腔给药 肺部给药 皮肤给药
医学PPT
27
肝提取率
（1）药物在肝中减少 的比例可用肝提取率描 述：
门静脉 出肝静脉 ER=CA-CV/CA ER=0.2?
医学PPT
16
1. 葡萄糖醛酸结合反应
供体： UDPGA
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
尿苷二磷酸(UDP)葡萄糖
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
医学PPT
17
UDPGA OH
苯酚
UDP COOH
H H
O O
OH H
HO
H
H OH
苯-β-葡糖醛酸苷
医学PPT
18
2.硫酸结合反应
• 硫酸供体 – 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
H 3CNC CC H 3
H C H 3NC CC H 3
H 2NC CC H 3
H 3C C N
CN
CN
O N C H 3
O N C H 3 O N C H 3
R
安基比林
R
R
安替比林
NH2 CH2CHCH3
O CH2CCH3
苯丙胺
苯丙酮
医学PPT
10
（4）氧脱烃：
OCH3
OH
+ HCHO
NO2
NO2
SO2NH2
药物代谢反应PPT课件
一、葡萄糖醛酸的结合
• 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解 离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。
• 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-的 葡萄糖醛酸苷化。
第35页/共45页
二、硫酸酯化结合
• 硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出 体外。
• 如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-（）-代谢 物为主。
第27页/共45页
• （二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。
还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生 细胞毒。
第28页/共45页
• （三）偶氮基的还原
• 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。
例如，氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺 吡啶和5-氨基水杨酸。后两者均有抗菌作用。
第22页/共45页
（五）含硫化合物的氧化
• 含硫原子的药物较少，主要经历三个 氧化代谢反应：
• S-脱烷基
• 氧化脱硫
• S-的氧化。
第23页/共45页
• 1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷 基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。
第31页/共45页
第四节 第Ⅱ相的生物转化
• 第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。
• 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
第32页/共45页
• 结合反应分两步
• 2、N-氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的 N-氧化物，主要以叔胺和含氮芳杂环居多，伯胺和 仲胺比较少。
药物代谢性相互作用课件
一、血的代价
横井毅教授资料
药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场
起止时间 药物 病种
不良反应
1985~1997 1997~1998 1997~1998 1997~1999 1998~1999 1997~2001
特非那丁 米非地尔 溴芬酸 格帕沙星 息斯敏 西伐他汀
抗过敏 高血压 抗炎镇痛 抗菌 抗过敏 调血脂
恩氟烷(<5%) 异氟烷(<5%) 乙醇 氯唑沙宗 咖啡因 三甲双酮 对乙酰氨基酚
氟烷(<5%) 七氟烷(<5%)
茶碱 氨苯砜
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
镇痛剂
阿芬太尼 芬太尼
可待因
可卡因5~10% 双氢可待因 羟考酮
美散痛
对乙酰氨基酚 曲马多
抗生素
红霉素
克拉霉素 醋竹桃霉素
利福平
不良反应
医院承认有5%的发生率 10%的住院病人经历过 每年有700，000人受伤害/甚至死亡 占医院病人死因的4~6位 51%的药物会造成严重ADRs没被发现直 到上市
二、问题的提出
血的代价提醒我们要重视药物不良反应。 不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI （药-药相互作用）。 DDI一般分为药动学和药效学两大类。
抗病毒药物、美贝拉地尔
典型事例
1.特非那定
是第二代非镇静性抗组织胺药，经26个月审评， 1985年问世，很快成为受临床欢迎抗过敏药。
1986~1996年间，WHO收到17国976例抗组织 胺药的ADR，几乎全为第二代所致，发生心脏 毒性最多的是特非那定，因严重心律失常致死 98例。息斯敏25例，氯雷他定13例，西替利嗪 2例。
大多数严重DDI，给患者招致人身危害的死亡，使一些 新药迅速退出市场。
药物相互作用及处理措施详解演示文稿
另需空腹服的药物还有:卡托普利、异烟肼、利福 平等。
肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸 收。
第28页，共42页。
需餐时服用的药物：
与食物同服能更好地发挥药效的，如减肥药奥利司他， 助消化药康彼利，利胆药熊去氧胆酸等;
与食物同服可增加药物生物利用度的，如伊曲康唑、 酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境中有利于其 吸收；
低地西泮的治疗量
硝酸 甘油
硝酸甘油可被PVC塑 宜用玻璃容器中稳定，或
料输液器装置表面吸 用聚乙烯及聚烯烃塑料容
附80%左右
器。
第12页，共42页。
药物 胰岛素
相互作用
解决办法
胰岛素和多肽类药
物均可吸附于玻璃、小量注射和缩短管 聚乙烯和聚氯乙烯 道长度 容器上。吸附量在 5%～80%不等
异山梨醇
将异山梨醇水溶液
第9页，共42页。
2、相互作用引起药物疗效降低或失效
青霉素＋葡萄糖注射液
维生素C注射液+氨茶碱（氧化反应） 肝素在pH低于6的溶液中迅速灭活。
第10页，共42页。
3、药物与容器的相互作用
静脉输液装置主要是塑料（聚氯乙烯，PVC） 容器。输液管、注射器和滤器等对某些药物具 有吸附作用，引起药物损失而影响临床治疗。
（一）体外相互作用
是指药物在进入机体以前所发生的物理或化 学反应，导致药效改变，又称为物理化学性 相互作用。
包括：1、药物之间－－配伍禁忌 2、药物与容器之间 3、赋形剂与药物之间
第7页，共42页。
这类相互作用发生在药物添加到静脉输液瓶 或注射器中混合时，由于药物物理化学反应 而出现氧化、还原、中和、沉淀、水解，即 配伍禁忌。
某些药物抑制肝药酶，经肝药酶代谢的药物与其合用， 则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄 积作用。
肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸 收。
第28页，共42页。
需餐时服用的药物：
与食物同服能更好地发挥药效的，如减肥药奥利司他， 助消化药康彼利，利胆药熊去氧胆酸等;
与食物同服可增加药物生物利用度的，如伊曲康唑、 酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境中有利于其 吸收；
低地西泮的治疗量
硝酸 甘油
硝酸甘油可被PVC塑 宜用玻璃容器中稳定，或
料输液器装置表面吸 用聚乙烯及聚烯烃塑料容
附80%左右
器。
第12页，共42页。
药物 胰岛素
相互作用
解决办法
胰岛素和多肽类药
物均可吸附于玻璃、小量注射和缩短管 聚乙烯和聚氯乙烯 道长度 容器上。吸附量在 5%～80%不等
异山梨醇
将异山梨醇水溶液
第9页，共42页。
2、相互作用引起药物疗效降低或失效
青霉素＋葡萄糖注射液
维生素C注射液+氨茶碱（氧化反应） 肝素在pH低于6的溶液中迅速灭活。
第10页，共42页。
3、药物与容器的相互作用
静脉输液装置主要是塑料（聚氯乙烯，PVC） 容器。输液管、注射器和滤器等对某些药物具 有吸附作用，引起药物损失而影响临床治疗。
（一）体外相互作用
是指药物在进入机体以前所发生的物理或化 学反应，导致药效改变，又称为物理化学性 相互作用。
包括：1、药物之间－－配伍禁忌 2、药物与容器之间 3、赋形剂与药物之间
第7页，共42页。
这类相互作用发生在药物添加到静脉输液瓶 或注射器中混合时，由于药物物理化学反应 而出现氧化、还原、中和、沉淀、水解，即 配伍禁忌。
某些药物抑制肝药酶，经肝药酶代谢的药物与其合用， 则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄 积作用。
《药物的代谢》课件
详细描述
二相代谢酶系是一类能够催化药物进行结合反应的酶，如葡萄糖醛酸转移酶、氨基酸转运酶等。这些酶能够将药 物与葡萄糖醛酸、氨基酸等物质结合，使药物转化为更易排泄的物质，从而降低药物在体内的浓度和活性。
03
药物代谢的过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的第一步。
药物代谢的重要性
药物代谢有助于将药物转化为水 溶性物质，使其易于排出体外， 从而降低药物在体内的浓度和毒
性。
通过药物代谢，可以改变药物的 性质和作用强度，使其更适合治
疗需要。
药物代谢对于药物的疗效和安全 性至关重要，不当的药物代谢可 能导致药物失效或产生不良反应
。
药物代谢的分类
01
02
03
一级代谢
一相代谢酶系
总结词
一相代谢酶系主要参与药物的氧化、还原和水解反应。
详细描述
一相代谢酶系是一类能够催化药物进行氧化、还原和水解反应的酶，如细胞色素 P450酶系、醇脱氢酶等。这些酶在药物代谢中起到重要作用，能够将药物转化 为水溶性较高的代谢物，便于排泄。
二相代谢酶系
总结词
二相代谢酶系主要参与药物的结合反应，将药物转化为更易排泄的物质。
高纤维饮食可能影响药物的吸收和代谢。
05
药物代谢的研究方法
体内研究方法
体内药代动力学研究
通过给动物或人体注射药物，测定不同时间点的药物浓度，计算 药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
体内代谢产物研究
通过分析动物或人体内的代谢产物，了解药物在体内的代谢过程和 代谢产物的性质。
体内组织分布研究
通过测定药物在动物或人体不同组织中的浓度，了解药物在体内的 分布情况。
二相代谢酶系是一类能够催化药物进行结合反应的酶，如葡萄糖醛酸转移酶、氨基酸转运酶等。这些酶能够将药 物与葡萄糖醛酸、氨基酸等物质结合，使药物转化为更易排泄的物质，从而降低药物在体内的浓度和活性。
03
药物代谢的过程
药物的吸收
药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，是药物起效的第一步。
药物代谢的重要性
药物代谢有助于将药物转化为水 溶性物质，使其易于排出体外， 从而降低药物在体内的浓度和毒
性。
通过药物代谢，可以改变药物的 性质和作用强度，使其更适合治
疗需要。
药物代谢对于药物的疗效和安全 性至关重要，不当的药物代谢可 能导致药物失效或产生不良反应
。
药物代谢的分类
01
02
03
一级代谢
一相代谢酶系
总结词
一相代谢酶系主要参与药物的氧化、还原和水解反应。
详细描述
一相代谢酶系是一类能够催化药物进行氧化、还原和水解反应的酶，如细胞色素 P450酶系、醇脱氢酶等。这些酶在药物代谢中起到重要作用，能够将药物转化 为水溶性较高的代谢物，便于排泄。
二相代谢酶系
总结词
二相代谢酶系主要参与药物的结合反应，将药物转化为更易排泄的物质。
高纤维饮食可能影响药物的吸收和代谢。
05
药物代谢的研究方法
体内研究方法
体内药代动力学研究
通过给动物或人体注射药物，测定不同时间点的药物浓度，计算 药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数。
体内代谢产物研究
通过分析动物或人体内的代谢产物，了解药物在体内的代谢过程和 代谢产物的性质。
体内组织分布研究
通过测定药物在动物或人体不同组织中的浓度，了解药物在体内的 分布情况。
药学-第17章-药物在体内的转运及代谢变化PPT课件
-
32
3．生物转化中最常见的一种结合物是：
A. 乙酰基
B．甲基
C．谷胱甘肽 D．葡萄糖醛酸
E．硫酸
4．在生物转化中活性硫酸供体是：
A． H2S04 C．半胱氨酸
B．胱氨酸 D. 牛磺酸
E． 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸
(PAPS)
-
33
5、参与生物转化的氧化反应的最重要 的酶是： A．胺氧化酶 B．加单氧酶 C、加双氧酶 D. 醇脱氢酶 E．水解酶
1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
-
38
五、对寻找新药的意义 1. 低效转化为高效 2. 短效转化为长效 3. 合成生理活性前体物 4. 其他
六、对某些发病机制的解释 七、为合理用药提供依据
-
39
第十七章 药物在体内的转运和代谢变化
-
1
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过 程的动态变化，称为药物的体内过程。
药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运 （trans-portation of drug） 药物的代谢变化过程称为生物转化
（biotransformation） 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
-
27
5、谷胱甘肽结合： 卤代化合物和环氧化合物+ GSH
胞液谷胱甘肽S-转移酶
含GSH的结合产物 6、甘氨酸结合：
含羧基的外来化合物+甘氨酸
线粒体酰基转移酶
甘氨酸结合物
-
28
N 异烟肼
乙酰辅酶A
4. 谷胱甘肽结合反应
N 乙酰异烟肼
辅酶A
环氧萘
药物代谢反应PPT
21
谷胱甘肽轭合反应
01 谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基 团的三肽化合物
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核 02 取代反应（SN2），芳香环亲核取
代反应，酰化反应、Michael加成 反应及还原反应
03 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内 的解毒反应
谷胱甘肽 （GSH）
乙酰化轭合反应
乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途 径; 供体：以乙酰辅酶A作为辅酶
而易于排泄。
2
一、药物代谢的酶(Enzyme for drug metabolism)
水解酶
1
细胞色素P450
酶系（CYP450）
4
2
过氧化物酶和
还原酶系
其他的单加氧
3
酶
3
第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ） 第Ⅱ相生物转化（Phase Ⅱ）
官能团化反应：
轭合反应：
在药物分子中引入或 暴露出极性基团
• 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用
26
对新药研究的指导作用
对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位， 对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到 药动学数据，为大规模临床研究做准备。
若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。
27
药物代谢在药物研究中的意义
CYP 450 CC
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
其他碳原子的氧化
与杂原子相连的碳原 子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成 羰基
12
含N化合物的氧化
N-脱烷基化和脱胺反应
R
CH NH2 R'
O R C R' NH4
谷胱甘肽轭合反应
01 谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基 团的三肽化合物
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核 02 取代反应（SN2），芳香环亲核取
代反应，酰化反应、Michael加成 反应及还原反应
03 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内 的解毒反应
谷胱甘肽 （GSH）
乙酰化轭合反应
乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途 径; 供体：以乙酰辅酶A作为辅酶
而易于排泄。
2
一、药物代谢的酶(Enzyme for drug metabolism)
水解酶
1
细胞色素P450
酶系（CYP450）
4
2
过氧化物酶和
还原酶系
其他的单加氧
3
酶
3
第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ） 第Ⅱ相生物转化（Phase Ⅱ）
官能团化反应：
轭合反应：
在药物分子中引入或 暴露出极性基团
• 目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用
26
对新药研究的指导作用
对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位， 对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到 药动学数据，为大规模临床研究做准备。
若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。
27
药物代谢在药物研究中的意义
CYP 450 CC
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
其他碳原子的氧化
与杂原子相连的碳原 子易氧化，先生成羟 基化合物，再氧化成 羰基
12
含N化合物的氧化
N-脱烷基化和脱胺反应
R
CH NH2 R'
O R C R' NH4
《药物代谢》PPT课件
特点：
胃肠中代谢酶主要催化结合反应，形成硫酸结合 物和葡萄糖醛酸结合物。
药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。 消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。
精品医学
21
举例
特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄 量的70%~90%，其余为硫酸结合物，而口服 给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排 泄量的70%左右。
精品医学
16
混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
精品医学
17
非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
精品医学
11
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
精品医学
18
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化
胃肠中代谢酶主要催化结合反应，形成硫酸结合 物和葡萄糖醛酸结合物。
药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。 消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。
精品医学
21
举例
特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄 量的70%~90%，其余为硫酸结合物，而口服 给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排 泄量的70%左右。
精品医学
16
混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
精品医学
17
非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
精品医学
11
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
精品医学
18
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化
药物代谢PPT课件
代谢部位（1）
肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 消化道--胃肠中酶、微生物 肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量 大，不可忽视肺对药物代谢。 皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺 固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
代谢部位（2）
脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中
前药
前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活 性的，其化学结构与活性形式有区别，在 体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性 形式。
前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物:
1899年引入市场的乌洛托品，在酸性 溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。������
以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并 释放出活性形式。
✓ 单胺氧化酶——肝、肾、肠和神经组织细胞的线粒体中，能使各种内源性胺 类（儿茶酚胺和5-羟色胺）及外源性胺（酪胺）等氧化脱胺生成醛，继而氧 化灭活。
✓ 羧酸酯酶和酰胺酶——肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺 的水解。
✓ 各种功能的转移酶——广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官 组织的细胞浆中。常见的有：磺酰基转移酶（形成硫酸酯）、谷胱甘肽S-转 移酶（形成硫醚氨酸）、甲基转移酶（氧或氮原子的甲基化）、乙基转移酶 （氮原子的乙酰化）。
一种提高作用选择性的途径：
影响药物在机体内的分布。������ 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶������ 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消 化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还 原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。������ 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。
第二节 药物在体内的代谢
药理学药物在体内的转运和代谢转化PPT课件
3、乙酰基化结合反应:
肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰 基转移到芳香族胺化合物。
例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失 去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种 形式灭活。
第40页/共55页
4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。
作用：参与硫酸酯的生成 参与硫酸化氨基糖生成
第38页/共55页
补充
❖激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素在肝中转化、降解或失去活性 的过程。
灭活方式：
水溶性激素－内吞作用进入肝细胞 脂溶性激素－与GA、PAPS等结合
灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用
第39页/共55页
CH3CONH-
［O］ CH3CONH-
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
第13页/共55页
注： ①许多致癌物本身并没有致癌作用，但
由于在体内的羟化而成为致癌物，如 3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。
第14页/共55页
②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶 性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛 脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。
第28页/共55页
2）醇和醛氧化酶：此类酶在胞浆和线粒体 中，可氧化醇为醛，醛再经氧化成酸。
乙醇
乙醛
TCA
乙酸
ADH
ALDH
甲醇 甲醛 甲酸
高毒性
ALDH活性影响饮酒
第29页/共55页
2、还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。
醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。 酶系存在于细胞可溶部分。
第6页/共55页
《药物代谢》ppt课件
铁氧还蛋白
CYPs
II:真核生物内质网中
NADPH + H+
NADP+
CPR
FAD+FMN
CYPs
CPR: NADPH-氧化还原酶
R + O2 RO+ + H2O
R + O2 RO+ + H2O
CYP催化反应所需辅因子
黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶 以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) 辅酶
激素的代谢
CYP 2J2, 4, 5, 8A1
脂肪酸代谢
CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ...
25
CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用
CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6， CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢
饮食因素(diet) ：
限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降 低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维 生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两 者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素 缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、 钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢 能力的下降。
➢ 水解反应（Hydrolysis）
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。
酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
酰肼的水解
普鲁卡因胺
➢ 结合反应（Conjugation）
相关主题