流化床使用的10项基本原则

使用流化床的10项经验总结分析

二、使用流化床的10项基本原则

1.顶喷流量临界上，底喷流量临界下；

顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下；

顶喷出风高物料，底喷物料高出风。

2.有机上药低料温，水性上药高料温。

有机包衣低风量，水性包衣高风量。

有机包衣调温度，水性包衣调风量。

3.大丸上药看上沿，小丸上药看视窗；

大丸高风低雾压，小丸低风高雾压。

4.静电粘连贴壁滑，过湿粘连向下掉。

出现静电不要怕，加大雾压加泵速，平衡之后降雾压。

十二烷基很重要，板结粘连加此料，用量只需0.8（%）。

过湿粘连加雾压，效果不佳增风量，之后慢慢加料温。

5.遇到音障加流量，小心慢加必遭殃。

6.混悬上药效率高，药物首先微粉化；

易溶药物用前制，少量多次防长大；

难溶药物最简单，一次配成无需看。

7.喷雾干燥减料温，效果不佳减雾压；

以上操作均无效，处方增加固体桥。

少量增塑加收率，少量活性增效率；

8.喷液速度跟不上，增加温度加风量；

以上调整均无效，问题出在处方上。

9.加热功率跟不上，温度波动变化大，

解决问题很简单，溶剂增加有机相。

10.粘丸喷干同存在，粘度已在临界上。

三、具体说明

1.顶喷流量临界上，底喷流量临界下；

顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下；

顶喷出风高物料，底喷物料高出风。

在此之前没有见到有人提出流化床“临界点”这一概念，在此说明如下：临界点是指当流化床的控制参数连续变化时，从顺利工作到发生物料粘连时的质变点，与之对应的控制参数的具体取值称为临界值。常见的临界值包括“临界泵流量”，“临界雾化压力”，“临界物料温度”，“临界风量”，“临界粘度”等。之所以要提出临界点的概念是因为临界控制与工艺的重现性，产品质量的稳定性，工艺放大的可行

性密切相关，直接关系到研发的成败。

“顶喷流量临界上，底喷流量临界下”说的是在顶喷造粒时应当将泵流量控制高于流量临界点以上，使得喷出的粘合剂多于临界泵流量时的粘合剂量，这时的粘合剂能在细粉粒子之间形成液体桥，逐步干燥过程形成固体桥，干燥后形成稳定的颗粒。如果粘合剂流量小于临界点，粘合剂仅仅形成细分的表面铺展，无法形成细分粒子之间的液体桥，如何期望得到想要的颗粒和理想的粒径分布呢？

2010年4月3日发布的“流化床制粒过程中碰到的奇怪情况”求助帖中提到了这一问题，其中kuikuizhou、YL118、新月光等几位战友给出了非常准确的解答，遇到类似问题的后来者，需要认真理解上述回帖。

“顶喷粘度临界上，底喷粘度临界下”说的是在采用顶喷工艺时，应当采用高于临界粘度的的粘合剂进行造粒。反之，在底喷包衣或上药工艺过程中，应当采用低于临界粘度的包衣液或上药溶液。既然采用顶喷工艺路线就是要将细粉制成颗粒，粘合剂的粘度（浓度）不能高于临界粘度（浓度），即使形成了液体桥，但液体桥中含有的粘合剂物质的总量偏少，干燥后不能形成稳定的、足以形成稳定连接的固体桥，还是不能形成颗粒。这种情况下，干燥前可以减到非常好的颗粒，干燥后又还原成细粉，成粒效果很差。解决办法是增加粘合剂的浓度，使之达到临界粘度（浓度）以上。此外，粘合剂的材料种类也至关重要，配出来的粘合剂在相同的浓度小，粘度越小的粘合剂材料越容易形成固体桥，因此成粒效果越好。Cpufangjinbo在2010年4月3日发布的“流化床制粒过程中碰到的奇怪情况”求助帖中给出的回复“PVP不是很适用于流化床制粒时做粘合剂用，这个辅料如果是用乙醇溶，粘度会比较低，成粒性不是很好，用水溶，粘度大，成粒性好，但是过程参数很难控制，尤其是喷雾过程中，颗粒偏软，容易导致塌锅。”的回复是非常正确的。

“顶喷出风高物料，底喷物料高出风”说的是顶喷造粒时，出风温度要高于物料温度，底喷包衣或上药时，物料温度要高于出风温度。两种的差值在1~2℃之间较合理。当顶喷造粒时，必须形成液体桥，加热器的输出功率必须小于全部粘合剂蒸发所需要的蒸发热，形成液体桥的溶剂不能被蒸发掉，当湿颗粒接触温度探头时会对温度计进行局部降温，导致测定的物料温度低于出风温度。反之，底喷工艺不希望颗粒粘连，不需要产生液体桥，喷入的粘合剂只能在颗粒表面铺展，加热器的输出功率高于溶剂蒸发所需要的蒸发热，因此部分过剩的输出功率原来加热流动的物料，因此物料温度要高于出风温度。

2.有机上药低料温，水性上药高料温。

有机包衣低风量，水性包衣高风量。

有机包衣调温度，水性包衣调风量。

采用有机溶剂系统进行上药和包衣时，由于溶剂蒸发所需要的蒸发热相对水系统要少很多，过高的物料温度必然导致喷雾干燥，收率降低，控释膜的通透性增加，补集袋压差快速升高，仪器提前报警等问题发生，因此，进行有机溶剂系统进行微丸上药工艺操作时，应当将物料温度控制在相对较低的32℃以下的温度范围，有时甚至需要控制在27℃以下的范围内。水为溶剂的溶液体系或混悬液体系上药时，物料温度一般控制在36℃以上，这样才会获得较高的工作效率，缩短工序操作时间，降低劳动强度。

水为溶剂体系包衣时，通常需要精细控制物料温度，避免物料温度高于玻璃化温度导致不可逆的微丸粘连，在此情况下，如果要提高包衣工序的工作效率，缩短工作时间，最有效的方式是提高风量增加

干燥效率，因此就有“水性包衣高风量，水性包衣调风量”。

3.大丸上药看上沿，小丸上药看视窗；

大丸高风低雾压，小丸低风高雾压。

这里所说的大丸是指平均粒径在350微米以上的微丸，小丸是指平均粒径在350微米以下的微丸。在流化床工作过程如何判定“临界点”呢，只能靠观察，对于较大的微丸观察乌斯特筒的上沿，当看到有粘连的微丸出现在乌斯特筒的上沿时，这时的工作状态已经超过临界点了。对于小粒径的微丸，由于粒径小，颗粒在流化状态的空间分布密度大，直接观察很难看到是否发生微丸粘连。可以替代的方法是观察视窗玻璃的状态，当观察窗的玻璃表面产生一层薄薄的雾状层时，这是已经达到临界点。

大的微丸比表面积较小，接受雾化包衣液的能力较差，因此不需要更大的雾化压力，防止过细的雾滴打在微丸表面反弹形成更细的雾滴形成喷雾干燥，故大丸高风低雾压。小丸由于较大的比表面积具有较强的接受包衣液的能力，如果雾滴过大很容易形成两个微丸之间的液体桥，导致粘连，因此需要较大的雾化压力降低雾滴的粒径。为了维持干燥效率的稳定，小丸在降低雾滴粒径的前提下需要适当降低空气的流量，大丸需要在提高雾滴直径，干燥效率下降的前提下提高风量，故“大丸高风低雾压，小丸低风高雾压”。

4.静电粘连贴壁滑，过湿粘连向下掉。

出现静电不要怕，加大雾压加泵速，平衡之后降雾压。

十二烷基很重要，板结粘连加此料，用量只需0.8（%）。

在2007年7月27日发布的“流化床静电”求助帖中，关于流化床的静电问题得到了广泛的关注和讨论，其中stronger123,iceice 83, zhangxingwang等人的回复比较专业。其它回复就不敢完全苟同了，有些回复可以确定是错误的，对于一些建议用湿抹布擦拭物料槽外壁消除静电的同行，我想问一句，如果工业化大生产也出现的这样的问题，你准备如何处理。

对于一些初次接触流化床的人，往往不能正确区分静电粘连和过湿粘连，静电粘连的现象是连接在一起的颗粒不是直接从乌斯特筒出口的上沿掉下来，而是吸附在乌斯特筒外壁在重力的作用下慢慢滑落。这种现象一定发生就要立即处理，否则很快就会大面积粘连。解决这一问题的最快速办法是立即加大雾化压力，使得雾滴粒径降低，防止加大流量时导致过湿粘连的问题。在保证不会过湿粘连的前提下，加大泵流量，润湿微丸表面，消除静电。待静电完全消除后，逐步降低雾化压力，找到新的临界点。总之，发生大面积静电粘连的原因是泵流量远远小于临界泵流量的结果。如果上述操作还不能解决问题或者带来了新的过湿粘连的问题，问题出在包衣液的处方上，请参考第7、第10条基本原则以及stronger123,iceice 83, zhangxingwang等人在“流化床静电”求助帖中给出的正确回复。这种情况经常发生在流化床工作的初期，特别是间隔包衣的第二次包衣初期。

十二烷基硫酸钠由于具有良好的润滑性，特别是在包衣过程接近临界点时，由于加热器的输出功率仅仅略高于溶剂的蒸发热，在一个微丸循环周期内的大部分时间里，微丸的表面处于微微润湿状态，部分解离的十二烷基硫酸钠具有一定的导电性，更有利于消除静电，因此十二烷基硫酸钠的除静电效果要远远好于滑石粉。建议用量是整体包衣液处方用量的0.8%左右，由于不能确定SDS的使用是否会对稳定性，制剂的其它性质产生严重的影响，不建议使用过高的用量。