伊立替康及氟尿嘧啶基因检测的临床意义

UGT1A1基因多态性与伊立替康 毒性反应的发生Fra Baidu bibliotek切相关
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
已有很多文献报道，UGT1A1多态性与伊立替康的不良反应相关 可作为生物标记物
目前研究最多，影响最显著，证据最充分的SNP有两个： *28，*6
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
•UGT1A1*6：第1外显子区，211位点野生型为G， 突变型为A，俗称*6。
UGT1A1*6基因仅在亚洲国家分布
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
携带有UGT1A1*6杂合子的患 者出现严重的中性粒细胞减少的 风险高出非携带者1.98倍；而携 带突变纯合子*6/*6则高出4.44倍 对严重的腹泻，杂合子没有引 起明显的风险增加，但是突变纯 合子却使风险增加了3.51倍。
伊立替康（开普拓、艾力）半合成喜树 碱衍生物，是DNA拓扑异构酶抑制剂
在体内，经CYP3A4/5代谢为无活性代谢
物，经羧酸酯酶代谢成活性产物（SN-38） 最严重的不良反应：致死性的腹泻、腹
痛、3-4级的中性粒细胞减少
使SN-38代谢失活排泄出体外的关键酶 是葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）
积，引起严重的黏膜炎、中性粒细胞减少。
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意
义
一项对568例，使用卡培他滨进行治疗的晚期大肠癌患 者的临床研究结果表明：DPYD IVS14+1G>A突变患者，发 生卡培他滨相关的毒副作用的频率较野生型患者要高， 且两者差异具有统计学意义。
Clin Cancer Res. 2011;17(10):3455-3468.(IF=7.338)
伊立替康和氟尿嘧啶基因检测的临床意义
2015.05

伊立替康基因检测的临床意义
UGT1A1与伊立替康不良反应的相关性
UGT1A1基因筛查在临床的应用

5-FU基因检测的临床意义
5-FU类药物代谢与二氢嘧啶脱氢酶（DPD）
DPD编码基因DPYD基因检测的临床意义

开单流程
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
用
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应
用
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应
用
UGT1A1*28纯合突变的人 接受常规剂量的伊立替康将 增加中性粒细胞减少毒副风 险。 66例患者接受伊立替康单 药350mg/m2/3k治疗，携带 纯合突变的病人50%出现4 级中性粒细胞减少症状，携 带杂合子的则有12.5%；而 无突变的病人则无该毒副作 用的发生
本检测在省医保、新农合、退休医保报销范围内。省医 保报销比例90%，新农合保报销比例85%。 正常情况下，第二天出报告单
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氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意
义
一项对250例，使用5-FU治疗的患者的临床研究结果显 示：DPYD IVS14+1G>A突变患者更易发生3级或4级毒 副反应。
Cancer Letters. 2007 ;249(2):271-282.(IF=4.864)
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意
义
一项对122例，使用5-FU进行治疗的大肠癌患者的临床研 究结果显示；DPYD IVS14+1G>A突变患者，较野生型患者 具有明显的毒性反应。
J Int Med Res. 2010;38(3):870-883.(IF=1.068)
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意
义
中国国家卫生部在新的临床检验项目目录中也增列了“化学药品个体
当伊立替康单独用药或 者联合化疗，如果患者 为突变纯合则应考虑至 少减少常规剂量的10% 作为起始剂量，然后根 据患者耐受情况再做剂 量调整。
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——药物代谢与二氢嘧啶脱氢酶
种类
5-FU 卡培他滨、替加氟：均为前药，体内代谢为 5-FU 后，机制相同。
作用机制
化用药基因检测项目”，其中包括5-FU用药指导的基因检测。
美国FDA明确指出：在使用5-FU，卡培他滨时，建议检测DPYD基
因型。
开单流程
在“临时医嘱”上输入要开的项目的名称拼音的第一个字 母，就可以找到要开的项目； 必须用紫色EDTA抗凝管采血2ml 送样地址：9号楼一楼药物基因实验室 电话：66295286 内线：5268和3344
卡培他滨、 氟尿嘧啶
DPYD*13 DPYD 2846A >T
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意
义
大量研究表明，导致DPD活性降低的最常见的 DPYD突变位点是 IVS14+1G>A(DPYD*2A)突变， 即14号外显子的1986位G→A改变，DPYD基因突变
后，DPD酶活性严重降低，导致氟尿嘧啶在体内蓄
•UGT1A1*28：UGT1A1基因启动子区 28位点TA 盒，TA序列重复6次为纯合野生型TA6，7次重复为 突变型，俗称*28。
*1/*1 UGT1A1 纯合 野生型 *1/*28 杂合 突变型 *28/*28 纯合 突变型
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康 前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——DPYD基因检测的临床意义
目前研究发现的有临床意义的DPYD基因突变位点
药物
基因位点 意义 DPYD*2 A 1. *1/*1：DPD 活性正常，标 准剂量； 2. *1/*2A、*1/*13、2846AT： DPD活性减少30% - 70%， 易出现氟嘧啶药物中毒，起 始剂量至少减少50%； 3. *2A/*2A、*13/*13、 2846TT：DPD完全失活， 换用其他药物。
1998-2013；15年
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1与不良反应
通过对2007年-2013年的文献进行Meta分析，推荐将 UGT1A1*28和UGT1A1*6作为亚洲人群伊立替康不良反应 的生物标志物。
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应
用
伊立替康基因检测的临床意义——UGT1A1基因筛查临床应
5-FU是一种尿嘧啶类似物，抑制胸苷合成酶(TYMS) 活性，从而影响DNA和RNA的合成，起到抗肿瘤的作 用
适应症
抗肿瘤谱较广， 主要用于治疗消化道肿瘤。
毒副作用
血液毒性和胃肠道毒性，包括骨髓抑制、黏膜炎等
氟尿嘧啶基因检测的临床意义——药物代谢与二氢嘧啶脱氢
酶
5-FU进入体内后，80%的5-FU通过二氢嘧啶脱氢酶 （DPD）代谢为无活性的物质，20%经酶的催化转变成5FdUMP DPD活性的高低将直接影响5-FU的代谢速度，进而影响 到氟尿嘧啶类化疗药的疗效和毒性反应 编码DPD的基因DPYD的基因多态性与5-FU类药物毒副反 应的发生密切相关