遗传性疾病的产前诊断

遗传性疾病的产前诊断一、遗传性疾病的概念遗传病〔genetic disease〕是指由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在结构或功能上发生了改变而引起的疾病，通常具有垂直传递和终生性的特征。

遗传病与先天性疾病〔congenital disease〕是有区别的。

先天性疾病是指出生前就已形成的畸形或疾病，其中有些先天畸形或疾病是由遗传因素引起的。

但在胎儿发育过程中，由于环境因素的影响也可引起先天性疾病。

如在妊娠首月内感染风疹病毒也可致胎儿发生先天性心脏病和〔或〕先天性白内障、先天性耳聋等。

因此，先天性畸形并非都是遗传性疾病。

二、遗传病的分类按照遗传物质的传递规律及突变方法，人类遗传病可分为两大类：基因病〔genic disease〕与染色体病〔chromosomal disease〕。

基因病又分为单基因病和多基因病。

单基因病是指其遗传信息与一对等位基因有关，其遗传方法是按孟德尔定律遗传的，又分为常染色体显性、常染色体隐性和性连锁遗传病；多基因遗传病与两对或两对以上的基因有关，每对基因的作用比拟微小，但各对基因的作用有累积效应，又受到环境因素的影响。

染色体病又分为常染色体病和性染色体病，它是由于常染色体或性染色体的数目或结构异常而造成的疾病。

三、遗传性疾病的产前诊断遗传性疾病在人类疾病中所占的比重已日益增大。

随着医学科学的开展，一些严峻危害人类健康的传染病和感染性疾病已得到操纵并明显减少，而遗传性疾病却不断被研究、认识、诊断出来了。

目前的遗传性疾病已达10000余种。

据世界卫生组织〔WTO〕1972年汇报，在加拿大Montreal儿童医院1969~1970年1146名住院患儿中，与遗传有关的疾病占29.4%，我们北京市1974~1976年15岁以下儿童中，五种主要疾病的死亡情况，先天性畸形占第一位。

由此可见对遗传性疾病的诊断和防治，开展产前诊断对提高人口素养的重要性。

产前诊断〔prenatal diagnosis〕，又称宫内诊断〔intrauterine diagnosis〕或出生前诊断(antenatal diagnosis)，即在妊娠早期或中期，以各种手段了解胎儿在宫内的发育情况，及早诊断胎儿是否有某种遗传性疾病或先天性畸形，以便及早解决胎儿的存留问题。

〔一〕产前诊断的适应证1、35岁以上的高龄孕妇母亲年龄在35 岁以上，胎儿染色体病的发病率明显升高。

据欧洲对6121例产前诊断资料分析，高龄孕妇所生胎儿染色体畸变率达4.6%。

目前一些国家已将高龄孕妇的胎儿染色体检查列为常规。

2、曾出生过染色体异常儿的孕妇她们再出生异常儿的时机比正常孕妇高10倍，约为1.7%，因此应做产前诊断。

3、夫妇之一为染色体平衡易位携带者。

4、已出生过一个有神经管缺陷儿〔neural tube defect，NTD〕。

5、母亲为性连锁疾病携带者。

6、双亲之一有先天性代谢病或已出生过一个患儿者。

7、母亲在孕期接触有毒有害物质、受辐射或严峻感染者。

〔二〕产前诊断的方法产前诊断大致从三个方面进行：①遗传学检查，如细胞培养染色体核型分析和DNA序列分析等；②生物化学检测，如特别蛋白质、代谢产物和酶活性检查等；③物理诊断，如B 超、胎儿镜、X射线等。

1．羊水检查羊水穿刺〔amniocentasis〕的时间最好在16~20周，因此时羊水量相对多。

孕16周时羊水量可达170~200ml，孕20周时可达400ml。

此时穿刺易成功，且不易伤及胎盘。

而且此期羊水中活细胞的比例最高，培养成活率高。

羊水穿刺的方法同中期妊娠利凡诺引产。

可先行B超胎盘定位，避开胎盘行穿刺。

有条件时可在超声引导下穿刺。

抽取羊水经离心，上清液可行甲胎蛋白〔AFP〕等测定，细胞经培养后可行染色体核型分析，酶测定或DNA分析。

目前通过羊水细胞培养后检查其中的氨基酸、蛋白质、酶、糖类、激素和代谢产物已可诊断的分子代谢病已达1000余种，如半乳糖血症、粘多糖病、苯丙酮尿症、脑苷脂病等。

羊水检查可预测胎儿性别，对母亲为X链锁隐性遗传病携带者如血友病、进行性肌营养不良等可采纳染色体分析或Y探测DNA分析对男性胎儿进行选择流产。

2．早孕期绒毛检查在孕8~10周时，以盲吸法或超声引导下抽取绒毛组织，行直接法染色体检查；或培养2~4周以取得足够的细胞数行生化测定，对某些代谢病行产前诊断。

3．经母腹抽取胎儿脐带血行产前诊断孕、中晚期〔17~32周〕在超声引导下于脐带根部穿刺，抽取胎儿血1~3ml，可行胎儿血友病、血型不合、感染性致畸因子感染、染色体病等检查。

4．B超检查B型超声波以其方便、孕妇无痛苦、对胎儿无影响而广泛应用于产前诊断，应用范围为：①神经管缺陷，无脑儿、脑积水、胎儿开放性脊柱裂，脑脊膜膨出；②内脏畸形、胎儿胸腹水、多囊肾、肾囊肿，用二维超声及多普勒可诊断胎儿心脏病；③早孕期B超检查胎儿发育异常；④胎儿宫内生长缓慢。

胎儿宫内生长缓慢围生儿死亡率3倍于正常，用超声波测定胎儿双顶径〔BPD〕、头围〔HC〕、腹围〔AC〕等可早期诊断。

5．胎儿镜胎儿镜〔fetoscope〕是以光导纤维制成的内窥镜，借助胎儿镜可在宫腔内直接观察胎儿的情况。

在孕15~20周，局麻后在B超引导下经腹穿刺入羊膜腔。

通过胎儿镜可观察胎儿体表畸形及胎儿性别，并可取胎膜、脐带血和胎儿皮肤组织来诊断某些遗传病。

但此方法需要特别的仪器，熟练的操作技术，流产和死产的发生率高，在国内尚未广泛采纳。

6．X线检查腹部X线平片检查可诊断某些胎儿畸形，如无脑儿、脑积水、脊柱裂、肢体短小等。

如将水溶性造影剂注入羊膜腔内，胎儿吞服后，其胃肠道可显影。

此法可诊断胎儿十二指肠闭锁、食道闭锁、肛门闭锁等畸形。

将油溶性造影剂注入羊膜腔后，吸附在胎儿体表的胎脂上可显出胎儿体表影，用以检查胎儿的某些软组织畸形，如脑膜膨出、臀部畸胎瘤等。

目前B超诊断仪的应用已日益广泛，由于X线对胎儿有影响，故已很少采纳。

四、产前诊断的技术进展〔一〕基因连锁法由于体细胞遗传学技术、分子克隆技术和限制性片段长度多态性的应用，人类染色体基因定位研究得到了开展。

至1988年3月，已在染色体上定位的基因近两千个。

利用基因连锁原理，根据某种遗传病与已定位基因标记的连锁关系，来推断胎儿是否有致病基因存在，例如强直性肌营养不良的基因座位与分泌基因紧密连锁；测定羊水中的分泌抗原可对胎儿患强直性肌营养不良进行产前诊断。

目前通过连锁基因检测可行产前诊断的疾病还有21-羟化酶缺少、地中海贫血、苯丙酮尿症、成人型多囊肾等。

〔二〕DNA重组技术重组DNA技术或称基因工程技术近几年来迅速开展，为产前诊断开发了广阔的前景。

通过不同的方法对羊水或绒毛细胞的DNA分析，可行产前诊断。

1．单个硷基突变改变了限制酶切点，使内切酶的识别顺序发生改变而不能在该处切割，使切下的片段异常，从而可作出诊断。

2．大片段缺失或基因重排，可使内切酶的切点位置改变，从而改变了切出的DNA片段的长度。

有些大片段缺失使DNA探针丧失互补的DNA顺序，不能杂交而缺少自显影区带。

3．限制性片段长度多态性〔restriction fragment length polymorphism，RFLPS〕连锁分析适用于对某种遗传病的基因结构甚至基因产物都不明的产前诊断。

RFLPS是由于大片段缺失、基因重排或硷基置换的结果，使DNA分子中原有的某种内切酶的识别位点发生改变，酶切后的DNA片段长度亦发生改变，在DNA电泳带的图形中可清楚的看到这种改变；亦可以适宜的DNA片段作为分子杂交的探针，在探针上标记放射性同位素，行NDA的印迹杂交。

用克隆的DNA片段作探针检测连锁的RFLPS间接分析，或用基因作探针检测紧密连锁的RFLPS间接分析可诊断遗传病。

4．聚合酶链反响〔polymerase chain reaction，PCR〕又称为NDA体外扩增技术。

这项技术的根本原理是将有待扩增的DNA分子加热变性成为单链，然后参加按欲扩增DNA片段两端核苷酸顺序合成的一对引物和耐高温的DNA聚合酶。

这样各以单链NDA分子为模板合成了它的互补链，再加热使DNA双链解链，在有引物存在条件下，又继续合成DNA片段。

如此循环往复20~30个周期，微量的DNA分子可增加数十万倍至百万倍，可供直接观察。

目前PCR技术已用于许多疾病的诊断及产前诊断。

5．孕妇外周血中胎儿细胞富集纯化进行胎儿性别和疾病的产前诊断。

早孕绒毛活检、羊膜腔穿刺、胎儿宫内取血等产前诊断方法均为侵入性方法，对母儿有肯定的危险性。

近年来，随着单克隆抗体技术、流式细胞计数、免疫磁珠和磁性激活的细胞分类、聚合酶链反响、荧光原位杂交〔FISH〕技术的开展，使从孕妇外周血中富集纯化胎儿细胞的方法日趋成熟。

母血中胎儿细胞主要有三种，即滋养细胞、胎儿有核红细胞和淋巴细胞。

目前已可利用孕妇外周血中的胎儿有核红细胞诊断胎儿性别，HLA态性，胎儿RHD血型和一些常见的染色体异常，如21-三体、18-三体、47XXY和47XYY。

6．着床前基因诊断随着显微操作技术的开展，已能对着床前〔3~5天〕的胚胎进行基因诊断。

目前已能进行的检测手段有两种：①取出第一极体进行检查，但只能提供母体的信息；②取胚胎卵裂〔8细胞期〕或胚泡期的1~2个卵裂细胞进行检查。

五、遗传咨询遗传咨询〔genetic couseling 〕又称遗传商谈，是由遗传医师对患者及其家属等咨询者，就其家庭中遗传病发生或复发风险等问题进行的商量。

遗传咨询的目的就是要广泛应用现代医学技术，减少遗传病患儿的出生，降低遗传病的发生率，提高人口质量。

遗传咨询包含婚前咨询、孕前咨询、孕期〔产前〕咨询和产后咨询。

提供遗传咨询需要一支特意的队伍，应包含临床医师、临床遗传学家、细胞遗传学家和生化遗传学家等各专业人员组成。

在我国现有条件下，这样的专业队伍还很少，主要由个别临床医师来担任这项工作。

这就需要临床医师应熟悉医学遗传学，对有关遗传病的根本知识、根本理论、风险计算等应较为熟练。

掌握遗传病的诊断技能，如对染色体的改变，酶学的检测结果，皮纹记录和系谱图能识别和分析，才能对遗传病作出诊断。

应了解遗传病的群体资料，对一些常见遗传病的发病率、基因频率、携带者频率、突变率的了解，才能正确估量复发风险。

学会查阅有关遗传病的工具书，并要与指定的遗传病中心保持联系。

有以下情况之一者，均应进行遗传咨询：〔1〕具有遗传病家族史的家庭或夫妇。

〔2〕先天畸形患者或遗传病患者。

〔3〕已生育过先天性畸形或遗传性疾病患儿夫妇。

〔4〕已确定为或可能为遗传病致病基因携带者。

〔5〕染色体平衡易位携带者。

〔6〕原因不明的不孕史或有习惯性流产史、死胎史等不良孕产史的夫妇。

〔7〕性发育异常的患者及家庭。

〔8〕近亲结婚的夫妇及其后代。

〔9〕35岁以上的高龄孕妇。