心肌病十年研究进展

心肌病十年研究进展

2014-10-05 10:46来源：丁香园作者：iang

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过去十年，人们对于心肌病的认识和治疗取得了巨大进展，Nat Rev Cardiol 杂志“DECADE IN REVIEW”系列之心肌病就十年来心肌病研究和治疗进展作出简要概述，现将全文编译如下，与读者分享。

一、心肌病的定义和分类

目前，欧洲心脏病协会和全球范围内广为接受的对于心肌病的定义是不存在导致可观察到的心肌异常的冠脉疾病、高血压、心脏瓣膜疾病或先天性心脏病的情况下，心肌结构和功能出现异常的一组疾病。这一定义排除了不引起心肌结构改变的离子通道病变。

1961 年由John Goodwin 提出的肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）和限制型心肌病三种表型分类承受住了时间的考验，同时随着时间的发展，新增了致心律失常型、致密化不全型和Takotsubo（应激型）心肌病等表型。尽管上述分类在临床上有一定的价值，但是这些分类并未阐明疾病的病因或分子机制。

二、扩张型心肌病

过去十年，人们认识到DCM 家族性关联远比想象中常见，因此发现了大量涉及心肌不同功能蛋白的编码基因的突变。其中一个例子便是编码肌联蛋白的基因（TTN），TTN 在心脏功能中起着重要的作用，但基因全长以及编码的分子可以抑制序列的完整性。14%DCM 患者可通过下一代测序技术检测导致分子被截短的突变基因，而平行捕获下一代测序技术可使这一比例上升至27%。

这些发现大大增加了存在已知基因突变的DCM 患者的诊断率，TTN 也成为与DCM 关系最为密切的基因。该研究进展将进一步有助于研究疾病所致基因突变全球分布情况、可能的决定性因素以及潜在的生物机制。

DCM 或HCM 常为常染色体显性遗传，X 连锁，偶尔为常染色体隐性遗传。但是，这些疾病的人群发生率远远被低估，它们的外显率和表达率均很低。大型遗传数据库的发展，例如1000 基因工程和外显子组测序项目等使得学者能够发现疾病发生率和可能的疾病所致变异及估计的疾病的发生率之间的差异。

这种差异的解释之一或许是心肌病表型受修饰基因、表观遗传学或环境因素等影响。下一代测序技术的进一步发展将实现同时、高效率并且低成本的发现大量基因的突变。这一发展以及研究不同人群疾病真实发生率的正式人口研究后能部分解答这些看似复杂的问题。

图1：心肌病遗传机制。a、与肥厚型心肌病相关的突变基因（黄色星星）b、与扩张型心肌病相关的突变基因（粉色星星）c、与右室心肌病相关的突变基因（绿色星星）d、与左室致密化不全心肌病相关的突变基因（NOTCH1 信号通路，蓝色星星）

三、肥厚型心肌病

心肌间质和局灶性纤维化是HCM 的标志，纤维化导致HCM 患者舒张和收缩功能受损。目前HCM 间质纤维化的确切分子机制尚不清楚，较为统一的假设是发育生物学假设。

研究人员通过对两种HCM 动物模型的心肌细胞和非心肌细胞进行全面转录RNA 分析发现非心肌细胞中促纤维化基因表达的一些改变，随后，研究人员通过靶标促纤维化分子等位基因特异性沉默变异转录抑制了心肌病理性重塑。这一研究对于预防或逆转HCM 纤维化有着重要的机制和治疗指导意义。

过去十年，人们开发了一系列工具来促进对基因突变如何转化到临床表型的理解。这些工具包括分子模型、结构和分子生物学、生物化学和药学以及生物物理学等。

Coppini 博士等通过膜片钳技术比较26 位HCM 患者和健康个体的心肌组织的电机械特性，发现HCM 患者心肌晚期钠离子电流存在异常，而此种异常在给予雷诺嗪（晚期钠离子通道抑制剂）后得以纠正。该研究除了对于理解HCM 病理生理学有重要价值之外，也促成了用雷诺嗪治疗HCM 患者的临床试验的开展。

当最初研究发现编码肌节蛋白的基因突变可以导致DCM 和HCM 时，人们开始期望通过对抗这些分子异常从而预防或治愈这类疾病。我们正在不断向目标靠近，例如，2013 年，一项研究采用等位基因特异性、基因介导RNA 干扰技术成功部分沉默HCM 小鼠心脏突变分子，这一方法足以预防小鼠出现HCM 表型。

基因细胞工程的出现或许在将来不使用病毒载体的情况下将上述技术有效应用于心肌病患者。

四、总结

过去十年，我们见证了心肌病机制和治疗研究的飞速发展，这些发展大大增强了我们对于心肌病的理解和管理，也为接下来十年的发展提供了平台。