信必可药理学剖析
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信必可® ®
福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学
信必可®吸入治疗的疗效依赖于
• 单一组份的药理学特性 • 组份间的分子相互作用 • 剂型吸入装置
布地奈德与福莫特罗的药理学特性
Budesonide
HO
CH-OH
C=O
O O
H C
C3 H7
布地奈德—— O
高气道选择性的吸入性糖皮质激素
吸入给药的药物体内过程
布地奈德
布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用
布地奈德
福莫特罗
糖皮质激素受体
ß2-肾上腺素受体
抗炎作用
支气管扩张
布地奈德对 ß2 肾上腺素受体的作用 福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
P J 2002; 19:182-191
布地奈德对ß2-肾上腺素受体的作用
布地奈德
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
P J 2002; 19:182-191
0.7(23%) 0.9(30%)
总药量 原型药物 酯化药物
390
27(7%) 315(81%)
4.7
2.1(45%) 1.6(33%)
26
4(16%) 18(72%)
1.6
1.1(70%)
1.1
0.7(70%)
血浆
18
12(68%) 2(12%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
> 400倍
最 后 一 剂12h后 清 晨P E F变 化 值
50
***
* 与 基 线 相 比 ， p<0.05
**
**与 基 线 相 比 ， p<0.01
40
***与 基 线 相 比 ， p<0.001
NS 无显著差异
30 *
(n=165)
20
10 NS
0 安慰剂 FORM FORM FORM 4.5 µg bid 9 µg bid 18 µg bid
• 依从性 ( , 2000, , 1994)
• 都保吸入器平均依从率86%
• 平均依从率20~73%
• 吸入不足24~69%;吸入过量2~23%
• 方便性 ( , 2000)
• 易携带
• 体积小 • 60吸在手
对都保偏好的比值 2.94 (951.74 - 4.89, P<0.001)
180
时间 (分)
2003
No Image
福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用
布地奈德和福莫特罗间互补作用
病毒? Adenosine Exercise Fog
抗原
肥大细胞 巨噬细胞
病毒?
福莫特罗
支气管收缩
血浆渗出 感觉神经激活
嗜酸性粒细胞
呼吸道 高反应性
T- 淋巴细胞
P J 2002; 19:182-191
% FEV1改变值 25
信必可320/9 µg 信必可160/4.5 µg
沙美特罗替卡松50/250 µg 安慰剂
20
15
*
10
*
5
*
*
*
*与沙美特罗替卡松相比， p <0.01
0
-5
0
5
10 15 0.5 1
2
3
时间 (分)
时间 (h)
((22000011))
对预先痉挛的气管的舒张作 (用%)
相对效能的体外试验
<2
呼出
口咽部
吞咽部分
>5
肺沉积 2~5
肺部吸收
胃肠道 吸收
肝中首过 代谢灭活
B
剩余活 性药物
A
体循环
体循环药量=A+B
吸入药物在气道中的转运 溶解
沉积
粘液纤毛转运
布地奈德具有中度的亲脂性
吸收 代谢 受体相互作用
结合
全身吸收
大鼠气道灌注试验
A . 1998
布地奈德在气道滞留时间长
( . 1994)
福莫特罗和沙丁胺醇（金标准）
治疗急治性疗严急重性哮严喘重缓哮解喘症的状比时较间的比较
FEV1 (% D)
血清K+ (mmol/L)
45
3.90
n=88 (急诊病例)
35
NS
3.74 25
NS
信必可 1280/36 mg 15
沙丁胺醇 1600 mg 3.58
5
-5 0
60
120
180
-5 0
60
120
Kemp et al 1997
人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用
100
人支气管松弛(%）
50
0
-10 -9 -8
-7
-6 -5 福莫特罗( L
-1)
人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱 1
-
1保持张力，无(<)与有(<)沙美特罗1
-1 存在的量效曲线。 为沙
美特罗的效应。
布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较
100 80
肺 60 （%） 40
20 0
0 100 80
体循环 （%） 60
40
20 0
0
保留酯化反应 抑制酯化反应
12
24
12
24
时间（小时）
布地奈德不同给药方式的体内分布
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
< 5倍
总药量 原型药物 酯化药物 气管
3.1
100
BUD
80
FP
BDP
60
氢化可的松
占原始水平的％
40
20
0
-20
灌流后时间(小时)
0 1 2 3 4 5 6 78
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
酯
Budesonide
化
HO
反
应
O
C21位游离羟基
CH-OH C=O
O O
H C
C 3 H7
()
独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间
细胞核
ß2-受体基因
福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
布地奈德
福莫特罗
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
P J 2002; 19:182-191
+
细胞核
激素敏感性基因
蛋白
剂型吸入装置: 都保
气道靶向性给药装置
吸入器对吸入治疗效果的影响
• 肺沉积率 ( , 1998)
• 都保是加压定量吸入器的2倍
• 减少药量
非诺特罗 速效
吡布特罗
丙卡特罗
沙丁胺醇
福莫特罗
特布他林 短效
长效
—
班布特罗
沙美特罗
慢效 ( ,2003)
不同 2受体激动剂在膜表面的扩散方式
沙丁胺醇 亲水性 作用短 起效快
福莫特罗 适中亲水/脂性
作用长 起效快
沙美特罗 亲脂性 作用长 起效慢
信信必必可可和和沙沙美美特特罗罗替替卡松卡松 治治疗疗成成人人哮哮喘喘起起效效时时间的间比的较比较
100
福莫特罗
特布他林
50 沙美特罗
0
-10 -9
-8
-7
-6
-5
Log (mol l-1)
Källström et al., 1992
剂量依赖作用(支气管的保护作用)
氨甲胆碱 PC20变化(加倍剂量 )
5 4 3 2 1 0
1
Form 9-90µg Salm 50-500µg
5
10 吸入次数
成人用药一周后的剂量反应和反应的持续时间
布地奈德对内源性激素水平的影响
血浆皮质激素 ()
600
500
基线激素水平 刺激后
400 300
200 100
பைடு நூலகம்
(,1995)
治疗前 一年后
400μg (227)
治疗前 一年后 800μg (104)
治疗前 一年后 口服激素依赖性亚组
(142)
福莫特罗—— 速效、长效的完全 2受体激动剂
更新的2受体激动剂分类体系
福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学
信必可®吸入治疗的疗效依赖于
• 单一组份的药理学特性 • 组份间的分子相互作用 • 剂型吸入装置
布地奈德与福莫特罗的药理学特性
Budesonide
HO
CH-OH
C=O
O O
H C
C3 H7
布地奈德—— O
高气道选择性的吸入性糖皮质激素
吸入给药的药物体内过程
布地奈德
布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用
布地奈德
福莫特罗
糖皮质激素受体
ß2-肾上腺素受体
抗炎作用
支气管扩张
布地奈德对 ß2 肾上腺素受体的作用 福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
P J 2002; 19:182-191
布地奈德对ß2-肾上腺素受体的作用
布地奈德
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
P J 2002; 19:182-191
0.7(23%) 0.9(30%)
总药量 原型药物 酯化药物
390
27(7%) 315(81%)
4.7
2.1(45%) 1.6(33%)
26
4(16%) 18(72%)
1.6
1.1(70%)
1.1
0.7(70%)
血浆
18
12(68%) 2(12%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
> 400倍
最 后 一 剂12h后 清 晨P E F变 化 值
50
***
* 与 基 线 相 比 ， p<0.05
**
**与 基 线 相 比 ， p<0.01
40
***与 基 线 相 比 ， p<0.001
NS 无显著差异
30 *
(n=165)
20
10 NS
0 安慰剂 FORM FORM FORM 4.5 µg bid 9 µg bid 18 µg bid
• 依从性 ( , 2000, , 1994)
• 都保吸入器平均依从率86%
• 平均依从率20~73%
• 吸入不足24~69%;吸入过量2~23%
• 方便性 ( , 2000)
• 易携带
• 体积小 • 60吸在手
对都保偏好的比值 2.94 (951.74 - 4.89, P<0.001)
180
时间 (分)
2003
No Image
福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用
布地奈德和福莫特罗间互补作用
病毒? Adenosine Exercise Fog
抗原
肥大细胞 巨噬细胞
病毒?
福莫特罗
支气管收缩
血浆渗出 感觉神经激活
嗜酸性粒细胞
呼吸道 高反应性
T- 淋巴细胞
P J 2002; 19:182-191
% FEV1改变值 25
信必可320/9 µg 信必可160/4.5 µg
沙美特罗替卡松50/250 µg 安慰剂
20
15
*
10
*
5
*
*
*
*与沙美特罗替卡松相比， p <0.01
0
-5
0
5
10 15 0.5 1
2
3
时间 (分)
时间 (h)
((22000011))
对预先痉挛的气管的舒张作 (用%)
相对效能的体外试验
<2
呼出
口咽部
吞咽部分
>5
肺沉积 2~5
肺部吸收
胃肠道 吸收
肝中首过 代谢灭活
B
剩余活 性药物
A
体循环
体循环药量=A+B
吸入药物在气道中的转运 溶解
沉积
粘液纤毛转运
布地奈德具有中度的亲脂性
吸收 代谢 受体相互作用
结合
全身吸收
大鼠气道灌注试验
A . 1998
布地奈德在气道滞留时间长
( . 1994)
福莫特罗和沙丁胺醇（金标准）
治疗急治性疗严急重性哮严喘重缓哮解喘症的状比时较间的比较
FEV1 (% D)
血清K+ (mmol/L)
45
3.90
n=88 (急诊病例)
35
NS
3.74 25
NS
信必可 1280/36 mg 15
沙丁胺醇 1600 mg 3.58
5
-5 0
60
120
180
-5 0
60
120
Kemp et al 1997
人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用
100
人支气管松弛(%）
50
0
-10 -9 -8
-7
-6 -5 福莫特罗( L
-1)
人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱 1
-
1保持张力，无(<)与有(<)沙美特罗1
-1 存在的量效曲线。 为沙
美特罗的效应。
布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较
100 80
肺 60 （%） 40
20 0
0 100 80
体循环 （%） 60
40
20 0
0
保留酯化反应 抑制酯化反应
12
24
12
24
时间（小时）
布地奈德不同给药方式的体内分布
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
< 5倍
总药量 原型药物 酯化药物 气管
3.1
100
BUD
80
FP
BDP
60
氢化可的松
占原始水平的％
40
20
0
-20
灌流后时间(小时)
0 1 2 3 4 5 6 78
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
酯
Budesonide
化
HO
反
应
O
C21位游离羟基
CH-OH C=O
O O
H C
C 3 H7
()
独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间
细胞核
ß2-受体基因
福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
布地奈德
福莫特罗
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
P J 2002; 19:182-191
+
细胞核
激素敏感性基因
蛋白
剂型吸入装置: 都保
气道靶向性给药装置
吸入器对吸入治疗效果的影响
• 肺沉积率 ( , 1998)
• 都保是加压定量吸入器的2倍
• 减少药量
非诺特罗 速效
吡布特罗
丙卡特罗
沙丁胺醇
福莫特罗
特布他林 短效
长效
—
班布特罗
沙美特罗
慢效 ( ,2003)
不同 2受体激动剂在膜表面的扩散方式
沙丁胺醇 亲水性 作用短 起效快
福莫特罗 适中亲水/脂性
作用长 起效快
沙美特罗 亲脂性 作用长 起效慢
信信必必可可和和沙沙美美特特罗罗替替卡松卡松 治治疗疗成成人人哮哮喘喘起起效效时时间的间比的较比较
100
福莫特罗
特布他林
50 沙美特罗
0
-10 -9
-8
-7
-6
-5
Log (mol l-1)
Källström et al., 1992
剂量依赖作用(支气管的保护作用)
氨甲胆碱 PC20变化(加倍剂量 )
5 4 3 2 1 0
1
Form 9-90µg Salm 50-500µg
5
10 吸入次数
成人用药一周后的剂量反应和反应的持续时间
布地奈德对内源性激素水平的影响
血浆皮质激素 ()
600
500
基线激素水平 刺激后
400 300
200 100
பைடு நூலகம்
(,1995)
治疗前 一年后
400μg (227)
治疗前 一年后 800μg (104)
治疗前 一年后 口服激素依赖性亚组
(142)
福莫特罗—— 速效、长效的完全 2受体激动剂
更新的2受体激动剂分类体系