PAD抗血小板药物研究进展(全文)

PAD抗血小板药物研究进展（全文）

随着对血管外科疾病认识的深入及药物治疗的进展，血管外科疾病药物治疗也取得了较大发展。治疗血管外科疾病药物包括抗血小板、抗凝、溶栓、调脂、血管再生等药物治疗。本文着重介绍抗血小板药物研究进展。

1、血栓烷A2抑制剂：

阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX－2），治疗有效剂量为75~325mg，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中指出，具有症状的外周动脉性疾病（PAD）患者，应长期使用抗血小板聚集药物治疗。但临床上有5.2％~40.0％个体存在基因的差异，服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”。

2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：

分为：噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂及非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂。

2.1噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂：

噻氯匹定（Ticlopidine）又名抵克立得，第一代噻吩并吡啶药物，是一类不可逆的P2Y12受体拮抗剂。临床上主要用于慢性血栓闭塞性脉管

炎，外周血管闭塞性疾病等治疗。噻氯匹定在临床应用中出现的不良反应有轻度的胃肠功能紊乱、皮疹、白细胞减少和再生障碍性贫血等。这些不良反应也限制了其在临床上的应用，已经逐渐被氯吡格雷、普拉格雷等药物取代。

氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药，主要用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病和急性冠脉综合征等疾病。在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林。患者对氯吡格雷的反应性存在很大的个体差异,4％~ 30％的患者服用常规治疗剂量的氯吡格雷仍不能有效地抑制血小板聚集,且这些个体差异与临床不良事件明显相关。其中CYP2C19 的基因多样性可能是造成氯吡格雷抵抗的主要原因。

普拉格雷是新一代强效的噻吩并吡啶类抗血小板药物，于2009 年上市。普拉格雷也是一种前体药物，需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。同时,普拉格雷的活化速度更快,作用更持久。但是普拉格雷大出血发生率也明显升高,目前普拉格雷在国内未上市。

2.2非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂

替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化，为更安全有效地抗血小板治疗提供了新选择。替格瑞洛在国内临床应用已＞7年。在2017年ESC外周动脉疾病诊治指南中，PLATO研究显示其疗效明显好于氯吡格雷，多项单中心研究显示，在下肢动脉疾病治疗中，替格瑞洛比阿司匹林具有更小的出血风险及更低的其他并发症发生率，但必须与阿司匹林联用，服用剂量为每次60~90 mg ，每天2次。但尚期待更多的RCT研究来指导该药在外周血管疾病中的应用。替格瑞洛是一个治疗外周动脉的潜力药物，但在临床应用上暴露出一些缺点，如出血风险和呼吸困难等，有脑出血病史、严重肝功能损害的患者禁止使用替格瑞洛。

坎格雷洛由美国Medicine’s Company制药公司研发，于2015年6月经FDA批准上市，是一个可逆的非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，静脉给药，用于治疗急性冠状动脉综合征，目前在外周血管疾病未批适应症。

依诺格雷属于喹唑啉二酮类可逆的P2Y12受体拮抗剂，本身有活性，在体内无需代谢为活性产物，迅速的发挥抗血小板聚集作用，目前在临床试验当中。

3、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂

血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”，可使心血管的临床事件发生率下降35％～50％。目前已批准使用3种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，包括单克隆抗体片段（阿昔单抗）、肽类抑制剂（依替巴肽）以及替罗非班。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的有效性和安全性的评估最初来自经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术病人，该药物已进行外周血管腔内治疗的RCT研究报道。存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救。

4、磷酸二酯酶抑制剂

西洛他唑，通过选择性抑制磷酸二酯酶的活性，减少腺苷酸环化酶的降解转化，增加血小板和血液内环磷酸腺苷的含量，进而发挥抗血小板聚集和扩张血管的作用，防止血栓形成及血管闭塞。用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状，预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）。

5、血栓烷合成酶抑制剂

奥扎格雷，选择性地抑制血栓烷合成酶，从而抑制血栓烷A2的产生和促进前列环素(PGI2)的产生，改善二者间的平衡，最终抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。主要用于改善脑血栓症(急性期)的运动障碍、改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血

管痉挛状态及伴随产生的脑缺血症状。目前在外周血管疾病研究相对较少，未有指南推荐。

6、血小板腺苷环化酶刺激剂

前列环素是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。主要用于治疗某些心血管疾病（如心肺分流术、血液透析等）时作为抗血小板药以防止高凝状态。也用于严重外周血管性疾病（如雷诺病）、缺血性心脏病、原发性肺动脉高压和血小板消耗性疾病等。用法用量：静滴，5－10mg/kg/分，连续滴注时间根据病情而定，使用时临时配制。

7、羟色胺受体拮抗剂

沙格雷酯是5－羟色胺受体选择性拮抗药，由日本三菱制药公司研发成功，其片剂2001 年在中国上市，它通过选择性地拮抗5－HT2 与HT2受体的结合，临床上用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。用法用量：100mg/次，3次/天，饭后口服。剂量应随年龄及症状适当增减。

8、凝血酶受体拮抗剂

凝血酶是最有效的血小板活化剂，主要通过蛋白酶活化受体1（PAR －1）起作用，然而该途径不受当前抗血小板药物的影响。凝血酶受体拮

抗剂（vorapaxar、E－555）是一种新型抗血小板药物，目前在正在急性冠脉综合征临床研究中，外周动脉疾病还未行临床研究。

9、EP3受体拮抗剂

有炎症的斑块产生的前列腺素E2会加重动脉粥样硬化血栓的形成。血小板EP3受体结合前列腺素E2导致血小板活化。EP3受体拮抗剂（DG －041）具有选择性地减少动脉粥样硬化而不增加出血风险的潜力，目前正在通过临床试验对其进行评估。