新型抗血小板药物临床运用

TRITON–TIMI 38研究的疗效终点
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普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死 性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。
普拉格雷(%)
N=6813 CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke CV death Nonfatal MI Nonfatal Stroke 643（9.9） 133 (2.1) 475(7.3) 61(1.0)
P value
0.03 0.01 0.002 0.23 0.74 0.002 <0.001 <0.001
111 (1.8) 56 (0.9) 5 (0.1) 51 (0.9) 17 (0.3) 231 (3.8) 182 (3.0) 6 (3.2)
14
Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.
TRILOGY-ACS
ACCOAST
普拉格雷较氯吡格雷获益明显： • STEMI患者，糖尿病患者，反复缺 血事件的人群 普拉格雷治疗中不受到影响的因素： CYP基因多态性或者PPI联用的影响
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
普拉格雷较氯吡格雷获益不明显： 老年（年龄≥75岁），低体重（<60KG），
4
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P2Y12 受体拮抗剂 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格瑞洛 • Elinogrel 蛋白酶激活受体1拮抗剂 • Vorapaxar
5
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不同P2Y12受体拮抗剂的药理特性
特性 P2Y12受体 结合可逆性 给药方式 给药频率 氯吡格雷 不可逆 口服 每日一次 普拉格雷 不可逆 口服 每日一次 替格瑞洛 可逆 口服 每日两次 坎格瑞洛 可逆 静脉 静脉推注+输注 Elinogrel 可逆 静脉和口服 静脉推注+ 口服每日两次
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终 点 事 件 发 生 率 （ ）
主要疗效终点
关键安全性终点
Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15
%
•主要疗效终点：CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中复合终点 •关键安全性终点：非CABG相关TIMI主要出血
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普拉格雷显著增加出血风险
Endpoint
Non CABG-related TIMI Major bleeding Life-threatening Fatala Nonfatal Intracranial Major or Minor TIMI bleeding Bleeding requiring transfusion CABG-related TIMI Major bleeding
P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001
血小板聚集抑制率（ %）
78.0
P=0.0021
79.4
与氯吡格雷相比，替格瑞 洛快速、强效、一致抑制 血小板聚集
68.4
替格瑞洛（n=28）
48.2
P=0.0396
8.0 9.8
25.0
27.4
26.0
24h P2Y12反应单 位<240的患者比 例：替格瑞洛组 100%，氯吡格雷 组仅75.9%
普拉格雷较之氯吡格雷无益甚至有害 有卒中或者TIA病史
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普拉格雷目前循证证据和运用
• 普拉格雷（60mg负荷，10mg维持剂量）的适应症为接受PCI的ACS。除非接 受急诊PCI的STEMI患者，其余情况仅冠脉解剖结构明确后使用。 • 普拉格雷不推荐在未进行侵入性治疗的ACS患者中，不推荐用于接受PCI的稳 定性冠心病患者。 • 普拉格雷的禁忌症是有卒中病史或TIA病史，出血高危人群。 • 大于75岁的患者，不推荐使用普拉格雷，除非高危ACS。 • 欧洲药物协会推荐5mg剂量。FDA推荐标准10mg剂量。但两个协会均推荐在 低体重（<60KG）人群减量到5mg。 • 接受氯吡格雷预处理患者可以替换为普拉格雷，可提高血小板抑制率。通常使 用60mg负荷剂量普拉格雷。从替格瑞洛更换到普拉格雷可能因为药物相互作 用带来急性（24h-48h）血小板反应性升高。这种换药所引起的血小板反应性 增高，可以通过负荷普拉格雷60mg进行缓解，1周内缓解。 • 因为普拉格雷不可逆结合P2Y12受体，因此外科手术术前需停药7-10天。
< 0.001 0.31 < 0.001 0.93
Major Efficacy end points in the overall cohort at 15 Months
13
Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.
TRITON–TIMI 38研究的安全性终点
氯吡格雷
S
OCH3
N Cl
II期研 究阶段
Elinogrel
2009
第三代： 普拉格雷
O CH 3 O O S N F
2011
替格瑞洛
7
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]
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普拉格雷
N (%)
146 (2.4) 85 (1.4) 21 (0.4) 64 (1.1) 19 (0.3) 303 (5.0) 244 (4.0) 24 (13.4)
氯吡格雷
Haza百度文库d ratio (95% CI)
1.32 (1.03-1.68) 1.52 (1.08-2.13) 4.19 (1.58-11.11) 1.25 (0.87-1.81) 1.12 (0.58-2.15) 1.31. (1.11-1.56) 1.34 (1.11-1.63) 4.73 (1.90-11.82)
氯吡格雷l(%)
N=6795 781（12.1） 150 (2.4) 620(9.5) 60(1.0)
Hazard Ratio for Prasugrel (95% CI)
p-value
0.81(0.73-0.90) 0.89(0.70-1.12) 0.76(0.67-0.85) 1.02(0.71-1.45)
CYP依赖性氧化作用 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19
CYP依赖性氧化作用 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
19
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
19
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中国ACS患者后羿研究：
替格瑞洛组 IPA为氯吡格 雷的4.9倍
P2Y12 受体拮抗剂 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格瑞洛 • Elinogrel 蛋白酶激活受体1拮抗剂 • Vorapaxar
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普拉格雷：新型噻吩并吡啶类P2Y12拮抗剂
氯吡格雷需要2步代谢
普拉格雷仅需1步代谢，起效更快
10
10
TRITON TIMI-38 ACS患者中比较普拉格雷和氯吡格雷
新型抗血小板药物的临床运用
1
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血栓形成过程：血小板粘附——血小板激活——血小板聚集
2
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
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新型抗血小板药物的治疗靶点
3
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
氯吡格雷（n=29）
-4.4
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不同P2Y12受体拮抗剂代谢途径
替格瑞洛 普拉格雷 氯吡格雷
活性物质 中间代谢产物
无需体内生物转化
前体药物
替格瑞洛 普拉格雷 氯吡格雷
CYP依赖性氧化作用 CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 酯酶水解作用 CYP2D6
结合 血小板 P2Y12
7
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新型P2Y12受体拮抗剂作用机制
直接起效： 不经过代谢直接结合 替格瑞洛 坎格瑞洛 前体药物： 需要经过肝酶代谢为活性药物 氯吡格雷 普拉格雷
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Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
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普拉格雷目前循证证据和运用
试验 TRITON-TIMI 38 入组人群 13608例进行PCI 的ACS患者 9326例药物治疗 的NSTE-ACS患 者 4033例预备进行 血管造影的 NSTEMI患者 治疗组 阿司匹林+普拉格雷 VS 阿司匹林+氯吡格 雷 阿司匹林+普拉格雷 VS 阿司匹林+氯吡格 雷 普拉格雷30mg预处理 VS 安慰剂 主要终点 14.5个月内心血管死亡、非 致死性心梗、非致死性卒中 17个月内小于75岁患者的心 血管死亡、心梗或者卒中 7天内心血管死亡、心梗、 卒中、GP IIb/IIIa阻滞剂的 未使用或紧急血运重建或血 小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗 剂（GPI）救助治疗 结果 9.9% VS 12.1% HR=0.81 (0.73-0.90) P<0.001 13.9% VS 16.0% HR=0.91 (0.791.05) P=0.21 10.0% VS 9.8% HR=1.02( 0.841.25) P=0.81
替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊袋旁
ADP 可逆性的与受体结合， 但没有构象改变或信号传导
分离后受体完好无损
18
van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565
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常见抗血小板药物的分类
抑制血小板花生四烯酸代谢药
• 环氧化酶抑制剂—阿司匹林
影响环核苷酸代谢药
• 磷酸二酯酶抑制剂--双嘧达莫、西洛他唑
作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物
• 血小板糖蛋白复合物IIb/IIIa 受体拮抗剂：替罗非班
• P2Y12 受体拮抗剂 ：氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛 • 蛋白酶激活受体1拮抗剂：Vorapaxar
无 III期研究 未批准
Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
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P2Y12受体拮抗剂的演化
不可逆性：
噻吩并吡啶类
1991
第一代： N Cl FDA 2015
可逆性：
非噻吩并吡啶类
坎格雷洛
噻氯匹定
S
O
1997
第二代：
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Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.2015;12:30-47.
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P2Y12 受体拮抗剂 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格瑞洛 • Elinogrel 蛋白酶激活受体1拮抗剂 • Vorapaxar
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ACS患者PCI术后心血管死亡及再发心梗的时间及临床特点观察研究
ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)并计划实施的PCI
阿司匹林 双 盲 N= 13,608 中到高危UA或者NSTEMI患者10074例 STEMI患者3534例
普拉格雷
负荷剂量60mg 10mg/d 维持1年
氯吡格雷
负荷剂量 300mg 75mg/d 维持1年
中位治疗时间12个月
主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中 次要终点：支架内血栓 心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血
www.timi.org 11
Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001
普拉格雷显著降低主要疗效终点发生率， 同时增加非CABG相关TIMI主要出血
前体药物
起效时间
是
2-8h
是
30min-4h
否
30min-4h
否
2min
否
<15min 静脉 50min 口服 12h 无 II期研究 未批准
6
失活时间
与CYP靶向 药物相互作用 适应症
7-10天
7-10天
3-5天
30-60min
CYP2C19 ACS, 卒中， PAD
无 行PCI的ACS
CYP3A4/5 所有ACS