三代双膦酸盐的研究与发展汇总.

0.8
∆ 43%
0.63
RR:0.57
0.6
0.4 0.2
0
全部患者
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003
60 50 40 30 20 10 0
(N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸
主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析
J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321
唑来膦酸显著降低SRE发生率
1.2
1.1
1
唑来膦酸组 安慰剂组
SRE发生率，次/年
®
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.
三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据
多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
n = 114 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
随机 分组 （ n=228
）
n = ห้องสมุดไป่ตู้14
安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月
体外相对抑制强度
103
伊班膦酸盐
氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍
102
氯屈膦酸盐
10
1
帕米膦酸盐
100
10 0
羟乙二膦酸盐
10 1 10 2 10 3 10 4
R=0.97 10 5 10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51
从010研究中得出的结论
• 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） –明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）
的发生
–显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） –多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险 达20% • 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入
OH
H
–(CH2)3 – NH2
–CH2 – (CH2)2-N-(CH2)4-CH3
N
1,000
5,000
N
10,000 100,000
CH3
OH
–N N
择泰®具有独特的化学结构
• 独特的化学结构是择泰 强效、安全的基础
• 杂环、含氮双膦酸盐
–一个核心双膦酸盐基团 –一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位臵的氮原子
– 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
• 第二代：含氮双膦酸盐
– 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸
• 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：
– 利塞膦酸、唑来膦酸
T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2
双膦酸盐的结构和种类
OH O P R1 C OH P OH O
OH
R2
R1 OH Cl H OH
R2 – CH3 – Cl –S– – Cl –(CH2)2 – NH2
相对 强度 1
依替膦酸盐 氯屈膦酸盐 替鲁膦酸盐 帕米膦酸盐
no N
10 10 100
阿仑膦酸盐
利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 唑来膦酸 OH
– 抗骨吸收活性弱； – 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； – 长期使用导致骨软化。
Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264
双膦酸盐的研发方向
• 抗骨吸收活性更强； • 剂量更小，不良反应更少； • 给药更方便。
双膦酸盐的发展进程
• 第一代：不含氮双膦酸盐
(95%可信区间)
0.799
乳腺癌患者
(n = 1,130)
20%
0.025
所有患者 (n =1,648)
0.841
16%
0.030
有利于唑来膦酸 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
有利于帕米膦酸二钠 1.6 1.8 2
Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44
双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系
双膦酸盐的化学结构决定活性强度
OH O R1 C OH P OH O
P OH
R2
• P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构
• 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 • R2——决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894
小结
• 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗 骨吸收活性不断增强。
唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者
中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天
未发生骨相关事件(SREs)的 患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50
P=NS
100 150 200 250 300 350 400 450 500
开始治疗后的时间 (日)
Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患 者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险比 P值 危险降低
三代双膦酸盐的研究与发展
1
目录
• 双膦酸盐的发展方向
• 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 • 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 • 双膦酸盐的临床疗效的发展
• 三代双膦酸盐适应症的比较
双膦酸盐的发展方向
依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐
• 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、 恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 • 不足：