III期NSCLC治疗
Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)
Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）占据了85%以上。
然而，对于NSCLC患者的治疗和管理却存在诸多争议。
其中，肿瘤完全切除术后的分子检测指征和内容、辅助治疗的指征和方案选择，以及术后的随访管理等问题尤为突出。
此外，即使接受了术后辅助化疗，许多NSCLC患者仍然存在较高的复发和死亡风险。
因此，寻找更优化的治疗方案是非常必要的。
本指南的专家组由32名来自14个省、市、自治区的专家组成，他们分别来自胸外科、肿瘤科、呼吸科、放疗科和病理科。
专家组通过投票和讨论审议，针对83个辅助治疗临床实践中的关键问题进行了审议，并呈送更大范围的专家团审阅收集建议而形成指南推荐。
本指南旨在归纳总结Ⅰ-ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题，以规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法、降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。
同时，本指南还充分吸收了全球最新的临床研究成果，并参考了国际指南和中国国情，以确保指南的科学性和实用性。
对于肺癌患者的治疗和管理，尤其是对于NSCLC患者的辅助治疗，本指南提供了新的优化治疗方案，如吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究和最新的奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究。
这些研究表明，对于可切除的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可显著降低其复发率。
因此，本指南建议在肿瘤完全切除后，应对患者进行EGFR突变检测，并根据检测结果选择合适的辅助治疗方案。
总之，本指南为NSCLC患者的术后辅助治疗提供了全面的指导和建议，有助于规范化治疗和管理，降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。
对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术是一种重要的局部治疗手段，包括解剖性肺叶切除术、复合肺叶切除术、全肺切除术等，同时还需要进行系统性淋巴结清扫或采样，以达到肿瘤完全切除的标准。
健择治疗NSCLC的里程碑临床
Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2005.
2007年荟萃分析—研究背景 2007年荟萃分析— 年荟萃分析
终点指标：OS 终点指标：OS或其他？ OS或其他？
PD率比RR率更接近MST，可考虑为晚期NSCLC Ⅱ期临床试验的主要重点指 标 Sekine et al. Ann Oncol 1999 ORR和OS紧密相关，可作为晚期NSCLC有效的替代指标 Bruzzi et al (Abst. 7548) 第三代药物和铂两药联用可改善晚期NSCLC的ORR和OS Azim et al (Abst. 7580)
健择® /顺铂的PFS/OS显著长于顺铂单药 顺铂的PFS/OS显著长于顺铂单药
无进展生存期 (PFS) 总生存期Clin Oncol 18:122-130, 2000.
健择® /顺铂的TTP和RR显著优于依托泊苷/顺铂 顺铂的TTP和RR显著优于依托泊苷 显著优于依托泊苷/
健择® /顺铂引起的恶心和神经毒性多于健择®/卡铂 (p=0.02, 0.03) 健择® /卡铂引起的皮疹多于健择®/顺铂 (p=0.007)
Blackhall et al., JTO 2, 8 (Suppl4), 338 (Abstr. B2-06), 2007.
健择® /顺铂的缓解率显著高于顺铂单药
健择® /顺铂分次给药有效且相比健择® /卡铂 因毒性引起的住院事件更少
健择®：1250 mg/m² d1, 8 顺铂：35 mg /m² d1, 8；卡铂：AUC 5, d1 给药周期数 因毒性而住院的天数 因化疗而住院天数 因任何原因而住院天数 因非治疗相关原因而住院的天数 静脉给予抗生素的天数 需要至少1次输血患者的比例 需要至少1次输注血小板的患者比例 健择®/顺铂 n=199 603 95 49 394 250 96 35% 5% 健择®/卡铂 n=199 614 247 68 517 202 113 56% 22% 0.034 NS 0.074 NS 0.593 <0.001 <0.001 P值
NSCLC的诊断及治疗进展祥解
2009第7版肺癌国际分期标准
分期
T
N
隐匿性癌
Tx
N0
0期
Tis
N0
I期
Ia
T1a、T1b
N0
Ib
T2a
N0
II期
IIa
T2b
N0
T1a、T1b
N1
T2a
N1
IIb
T2b
N1
T3
N0
III期
IIIa
T1a、T1b、T2a、T2b N2
T3
T4
IIIb
T4
任何T
IV期
任何T
N1、N2 N0、N1 N2 N3 任何N
术前肺功能评估
术后FEV1预测值和一氧化碳弥散量（DLCO）预测值均＞40%，血氧饱和 度＞90%的肺手术死亡率低于10%，属于低危险组，可考虑手术
术后FEV1预测值和一氧化碳弥散量（DLCO）预测值均＜40%者属于高危 人群，不宜手术治疗。
术前肺功能评估
3种试验值的其他任何组合属于肺功能临界人群，可考虑做最大氧耗 量（VO2max）运动试验。
靶向治疗
3.其他的靶向治疗药物
抗血管生成药物：贝伐单抗、西妥昔单抗和血管 内皮抑素。
但均需联合使用，通过联合使用可提高晚期NSCLC 的生存率。
三、中晚期NSCLC的综合治疗
III期肺癌的治疗（局部晚期NSCLC）
概念：已有纵膈淋巴结转移（N2）或侵犯纵膈重要结构 （T4）或有锁骨上淋巴结转移（N3）的肺癌。
M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
M0
M0 M0 M0 M0 M1
TNM分期
TNM分期包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，以前小细胞肺癌所用的“局 限期”和“广泛期”两分法已不适用。 此外，目前国际上提出了在有条件的医院，可探索肺癌的分子分期， 即应用分子生物学技术检测胸腔内淋巴结、外周血和骨髓标本中应用 常规方法检测不到的微转移来判断肺癌的分期，更能准确地反映患者 病期的早晚，更个体化地制订治疗方案。但目前的方法尚不成熟。
NSCLC_治疗策略及最新进展
《NSCLC治疗策略及最新进展》学习大纲目录学前篇 (2)1.NCCN对证据和共识的分类？Slide2-3 (2)2.TNM:Slide6 (2)一、IIIA期NSCLC的治疗 (2)1.NSCLC辅助治疗策略进展Slide5-Slide33 (2)2.NSCLC新辅助治疗策略进展Slide34-Slide44 (3)二、不可切除的III期NSCLC的治疗选择Slide45-Slide65 (3)三、复发或转移NSCLC的治疗 (4)1.复发或转移NSCLC的一线化疗策略Slide66-Slide88 (4)2.复发或转移NSCLC的抗血管生成治疗策略Slide89-Slide101 (5)3.复发或转移NSCLC的个体化治疗策略Slide102-Slide156 (6)4.复发或转移NSCLC的维持治疗Slide157-Slide172 (8)5.复发或转移NSCLC的二线治疗Slide173-Slide201 (9)6.复发或转移NSCLC治疗策略总结Slide202 (10)四、NSCLC治疗策略及最新进展总结与展望Slide203-Slide207 (11)《NSCLC治疗策略及最新进展》学习大纲学前篇Slide2-2-31.NCCN对证据和共识的分类？Slide�1类：基于高水平证据（如随机对照试验）提出的建议，专家组一致同意。
�2A类：基于低水平证据提出的建议，专家组一致同意。
�2B类：基于低水平证据提出的建议，专家组基本同意，无明显分歧。
�3类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见存在明显的分歧。
�除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。
Slide662.TNM:Slide�本讲稿采用的是2009年新版国际抗癌联盟（UICC）重新修订的的第七版肺癌TNM分期系统：新的分期系统将恶性胸腔积液和对侧肺内转移结节定义为M1a，其他肺外远处转移定义为M1b。
一、IIIA期NSCLC的治疗33Slide33Slide5-5-Slide1.NSCLC辅助治疗策略进展Slide�肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略全文
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略（全文）III期非小细胞肺癌（NSCLC ）约占新诊断NSCLC病例的三分之一。
III 期NSCLC是一组异质性疾病，必须由经验丰富的多学科团队进行管理。
根据CheckMate-816研究结果,如果药物可及，化疗+免疫是目前可切除III-N2期NSCLC患者的首选新辅助疗法。
大多数III期患者为〃不可切除〃。
在体能状态良好（PS ）的情况下，这些患者的标准方案是同步放化疗（CCRT）序贯1年度伐利尤单抗巩固治疗。
在PAQFIC试验中，与安慰剂相比，CCRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗明显改善了中位总生存期（OS I 47.5个月vs 29.1个月，HR=0.68 ）o回顾性研究显示，仅一半In期NSCLC患者在临床实践中接受放化疗，而在这些患者中，约2/3患者接受CCRT治疗，约1/3患者接受序贯放化疗（SCRT ）o此外，由于PS状态、疾病进展、PD-Ll水平＜1%等情况，并非所有接受CCRT治疗的患者都适合接受度伐利尤单抗治疗。
对于不适合度伐利尤单抗巩固治疗的患者，迫切需要新的治疗方案。
有研究提示，约20%的患者CCRT之后可能不需要额外的治疗，鉴别出这部分患者可避免不必要毒性和医疗成本国。
度伐利尤单抗巩固治疗在III期PACIFIC试验中，709例患者完成CCRT ( >2个周期含粕化疗和54-66 Gy放疗)治疗后被随机分配(2:1)至度伐利尤单抗组和安慰剂组。
序贯度伐利尤单抗为患者带来了长期生存获益，5年OS率和无进展生存(PFS )率分别为42.9% (安慰剂组为33.4% )和33.1% (安慰剂组为19.0% )生存获益与PD-Ll表达水平无为PD-Ll表达<25% VS ≥25% \ 安全性良好，度伐利尤单抗组和安慰剂组全因≥3级不良事件(AE)发生率分别为30%和26%o国际化、回顾性PACIFI C-R研究(n = 1399 )进一步证实了PACIFIC的研究结果，研究纳入接受至少一周期度伐利尤单抗治疗的患者，在某些国家, SCRT治疗后的患者也允许入组。
肺癌09 分期
一）治疗原则：NSCLC-Ⅰ～Ⅲa期以手术为主的综合治疗，Ⅲb期放疗为主的综合治疗，Ⅳ期化疗为主；SCLC-化疗为主放疗和/或手术为辅。
（二）治疗方法：1.手术治疗：NSCLCⅡ期以前应行根治性肺叶切除术鳞癌比腺癌和大细胞癌术后效果好，5年术后存活率可达50%。
SCLC一般不首选手术。
2.化学治疗：SCLC最敏感，其次为鳞癌，腺癌多不敏感。
化疗是全身治疗。
术前或放疗前化疗→增加手术机率，提高效果；术后放疗后化疗→巩固治疗效果。
多数中晚期病人化疗是主要治疗方案。
肺癌的TNM分期（UICC 2009版）原发肿瘤（T）分期Tx 原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤T0 没有原发肿瘤的证据Tis原位癌T1a 原发肿瘤最大径≤2cm，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于气管壁的肿瘤，不论大小，不论是否累及主支气管，一律分为T1aT1b原发肿瘤最大径>2cm, ≤3cmT2a 肿瘤有以下任何情况者：最大直径＞3cm, ≤5cm；累及主支气管，但肿瘤距离隆突≥2cm；累及脏层胸膜；产生肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎T2b 肿瘤有以下任何情况者：最大直径5cm, ≤7cmT3 任何大小肿瘤有以下情况之一者：原发肿瘤最大径>7cm,累及胸壁或横膈或纵隔胸膜，或支气管（距隆突＜2cm，但未及隆突），或心包；产生全肺不张或阻塞性肺炎;原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节。
T4 任何大小的肿瘤，侵及以下之一者：心脏，大气管，食管，气管，纵隔，隆突，或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节淋巴结转移（N）分期Nx 淋巴结转移情况无法判断。
N0 无区域淋巴结转移。
N1 同侧支气管或肺门淋巴结转移。
N2 同侧纵隔和/隆突下淋巴结转移。
N3 对侧纵隔和/或对侧肺门，和/或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移。
远处转移（M）分期Mx 无法评价有无远处转移。
NSCLC的分期及意义
Ⅲ期生存期
总结词
预后较差，生存期较短
详细描述
当肺癌进展至Ⅲ期时，肿瘤已扩散至肺内其他淋巴结区 域或胸膜腔，甚至可能侵犯了纵隔或心脏周围的淋巴结 。这一阶段的肺癌患者预后较差，生存期相对较短，治 疗难度也较大。
Ⅳ期生存期
总结词
预后最差，生存期极短
详细描述
nsclc的Ⅳ期意味着肿瘤已经扩散至身体的远处器官， 如骨、脑、肝等。这一阶段的肺癌患者预后极差，生 存期非常短，治疗主要以缓解症状和减轻痛苦为主。
详细描述
Ⅲ期nsclc已经进一步发展，肿瘤可能侵犯到胸壁、纵隔、心包等邻近结构，或存在广泛的淋巴结转移。 患者可能出现严重的咳嗽、呼吸困难、疼痛等症状，对日常生活和工作产生严重影响。Ⅲ期nsclc患者的 活动能力受限，生活质量明显下降。
Ⅳ期生活质量
总结词
最差生活质量
详细描述
Ⅳ期nsclc已经发生远处转移，如脑、肝、骨等部位。患者可能 出现全身症状，如消瘦、乏力、疼痛等，严重影响日常生活和 工作能力。Ⅳ期nsclc患者的生存期较短，生活质量最差，需要 更多的医疗和护理支持。
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Ⅱ期
总结词
中期阶段，肿瘤已侵犯周围组织或器官，但没有远处转移。
详细描述
Ⅱ期非小细胞肺癌肿瘤已经突破肺叶，侵犯了胸膜、支气管、肺动脉或纵隔淋巴结等邻近组织。这个阶段的肺癌 可能需要进行手术切除，并结合化疗或放疗进行治疗，预后较Ⅰ期稍差。
Ⅲ期
总结词
局部晚期阶段，肿瘤较大或已侵犯重要器官，可能伴随淋巴结转移。
长和减轻症状。
04 分期与生存期的关系
Ⅰ期生存期
总结词
预后良好，生存期较长
度伐利尤单抗III期NSCLC临床试验(推荐)
目录
III期非小细胞肺癌大不同
1 生物学特征不同 预后不同 对精确分期的诉求不同 治疗目标不同 治疗决策不同 治疗药物不同
病理学：III期为局部疾病，IV期出现病灶远处转移
III期患者
病灶局限于胸腔内，没有远处转移。肿瘤 结节相对较大，局部侵袭且多伴有淋巴结 转移
IV期患者
病灶出现远处转移
1. Goldstraw P et al. J Thorac Oncol 2016; 11: 39-51.
第6版AJCC
分期
Tx
N0
M0
ⅢA期
T3
N1
M0
T1-3
N2
M0
ⅢB期
T4
N0-2
M0
第8版AJCC
T1-4
N3
M0
Ⅳ期
任意T
任意N
M1
第7版AJCC
胸腔积液 升级
分期
Tx
N0
M0
ⅢA期
T1,2
N2
M0
T3
N1
M0
T4
N0,1
M0
ⅢB期
T1,2
N3
M0
分期
ⅢA期
ⅢB期 Ⅳ期
Tx
T1、2 T3 T4 T4
III期5年生存率为13-36%，IV期平均约5%
III期非小细胞肺癌
大不同
度伐利尤单抗注射液
审批编号：CN-42711，有效期至：2021年1月2日
第8版AJCC：III期变化大
第6版AJCC的恶性胸腔积液和心包积液为T4；第7版时升级为M1a，并在第6版的基础上细化了T1,T2, M1；第8版在第7版的基础上进一步细分了IIIB期，新增了 III
NSCLC的分期及意义汇总
复旦大学附属中山医院胸外科 王群
T分期
• Tx: 原发肿瘤不能评价；
或痰、支气管冲洗液找到癌细胞 但影像学或支气管镜没有可视肿瘤 • T0: 没有原发肿瘤的证据
• Tis:原位癌 • T1: 肿瘤最大径≤3厘米，周围为肺或脏层胸膜
所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上 （即没有累及主支气管）
57～94％、阳性预计值64～84％）
• MRI：对于判断肿瘤有否侵犯纵隔血管或胸壁效果优于CT
如用于Pancoast瘤，但不作为常规
N分期
• CT（淋巴结短轴大于1cm）：准确率56～82％、敏感度
29～95％、特异性46～94％
• MRI：效果与CT相仿，准确率50～82％，敏感度65％，特异性72％
76
84 68
Stage II(n=214)
T1-2N1M0 T3N0(胸壁受侵) T3N0(隆突受侵) 47 56 36
T3N0(纵隔受侵)
29
30 26
Stage III
N2(手术、n＝151)
Stage III N2(化疗+手术、n＝89)
分期的临床指导意义
I期NSCLC的治疗策略
• 首选肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术 • 术前已行纵隔镜检查者只需行取样活检，两者 生存率及复发率无差异 • 对肺功能储备较差者可行肺段或楔形切除术 • 因各种原因不能或不愿手术的病例应考虑予单 独放疗 • IB期患者术后考虑行辅助化疗（不超过4周期） • 可考虑辅助生物治疗（干扰素或白介素-2等）
病例数 511 549 76 五年生存率（％） 67 57 55
2019/1/16
288 87 55 344 572 458 1427
III期不可切非小细胞肺癌诊疗策略
Location and Number pos Station
100% 80%
N1 Single=N1a N1 Muftiple=N1b N2 Single N2（*skip mets’）=N2a1
N2 Single N2 +N1 =N2a2 N2 Muftiple N2=N2b
60%
40% 20%
III期NSCLC的治疗以治愈为目标， IV期NSCLC以姑息为主
• III期以局部病灶为主，IV期出现病灶远处转移1 • KM曲线尾部的长期拖尾效应(Long-tail)差异，决定部分III期NSCLC患者有治愈的机会！2
IIII期I期患者 患者期 病灶局限患于者胸腔内，没有远处转移。肿瘤结节相对较大，局部 侵袭且多伴有淋巴结转移
III期NSCLC更需要多学科诊疗模式 (MDT)
6周
初诊和转诊
诊断，分期和治疗计划
治疗
治疗后维持
体检/因症状就诊呼吸科
胸部X线 胸部CT扫描
转诊过程
呼吸科、肿瘤科 胸外科(放疗科)等
EBUS CT指导活 检 PET扫
描 脑部MRI或CT
多学科MDT会诊 诊 断 分 期
治疗计划
多学科MDT会诊 手术、化疗 放疗、放化 疗 或上述联 合
CT
优势：在普查早期肺癌的发现中取得良好效果 ，至今仍然受到临床重视2 不足：对肺门和纵隔淋巴结分期的敏感性和特异性较低3
MRI
优势：对肿瘤内部结构的显示优于CT， 尤其对肿瘤坏死或合并出血的判断具有优势 ， 可以敏感地发现 肺癌合并的少量出血，较CT易发现肿瘤的坏死 、 液化不足1 不足：对肺部小结节细节的分辨率不及CT1
临床中放疗和免疫治疗潜在的协同作用减少微转移病灶坏死免疫诱导细胞因子肿瘤周围基质破坏血管正常化免疫调节表型改发taas被dc呈递多克隆的抗原特异t细胞免疫治疗全身局部免疫增强免疫检查点抑制剂抗ctla4抗pdl1抗pd1抗tim3免疫激动剂ox40cd2741bbcd40gitr等激动剂外源性细胞因子il2il7il12il15il21gmcsf远处肿瘤taa特异性t细胞淋巴结原发肿瘤减少局部复収降低远处复収率肿瘤放疗可以增加抗原表达促进抗原呈递作用释放促炎症细胞因子使冷肿瘤发热肿瘤免疫反应可以从放射部位到远处的肿瘤病灶从而収挥肿瘤杀伤作用dovedisjetal
少见突变阳性NSCLC：靶向治疗还是免疫治疗
基线肿瘤负荷至最佳缓解的瀑布图
OS生存曲线
Sotorasib vs 多西他赛，ORR=28.1% vs 13.2%，P＜0.001，DCR=82.5% vs 60.3%，缓解深度=-58.8% vs -48.7% 多西他赛组34%患者后续接受KRASG12C抑制剂，中位OS=10.6个月 vs 11.3个月，HR=1.01，P=0.53，无显著OS获益
Naïve
CheckMate-057 Pre-treated
OAK
Pre-treated
Regimen
Pembrolizumab Chemo
Pembrolizumab+Chemo Chemo
Atezolizumab+BCP Bevacizumab+CP
Nivolumab Docetaxel Atezolizumab Docetaxel
Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
CodeBreaK 200研究：达到主要研究终点，mPFS为5.6个月
这是一项随机开放标签III期临床研究，纳入2020年6月4日至2021年4月26日间的345例既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变阳性（且其他肿瘤驱动基因阴性，如EGFR或ALK） 晚期NSCLC患者，按1:1随机接受Sotorasib或静脉多西他赛治疗，主要研究终点是BICR评估的PFS，中位随访17.7个月；
Adrianus Johannes de Langen, et al. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746.
KRYSTAL-1研究：再次突破KRAS魔咒，ORR可达42.9%
度伐利尤单抗III期NSCLC临床试验护理课件
受试者的护理和管理
健康教育
护理人员需对受试者进行健康教 育，包括疾病知识、治疗方法、 注意事项等，提高受试者的认知
水平。
心理支持
受试者在接受治疗过程中可能会产 生焦虑、抑郁等心理问题，护理人 员需提供心理支持，帮助受试者保 持良好的心态。
生活指导
护理人员需对受试者的生活进行指 导，包括饮食、运动、休息等方面 ，以促进受试者的康复。
度伐利尤单抗在nsclc中的研究进展
01
早期临床试验
02
iii期临床试验
度的疗效和安全性。
度伐利尤单抗在nsclc的iii期临床试验中进一步验证了其疗效和安全 性，为该药物的上市提供了有力支持。
度伐利尤单抗的安全性和有效性
安全性
度伐利尤单抗在临床试验中表现 出较好的耐受性和安全性，不良 反应相对较轻，主要为皮疹、疲 劳和腹泻等。
度伐利尤单抗在nsclc治疗中的前景
成为一线治疗选择
基于度伐利尤单抗在iii期临床试 验中的优异表现，它有望成为非 小细胞肺癌一线治疗的新选择。
联合治疗的可能性
未来研究可以探索度伐利尤单抗 与其他治疗手段如放疗、靶向治 疗等的联合应用，以提供更全面
的治疗方案。
个体化治疗的需求
随着基因检测技术的发展，未来 可以根据患者的基因特点制定个 体化的治疗方案，进一步提高治
伦理审查和知情同意
伦理审查
在临床试验开始之前，必须经过伦理 审查委员会的审查，确保试验符合伦 理原则，保障受试者的权益和安全。
知情同意
受试者有权了解试验的目的、风险和 权益，并在充分知情的情况下自愿参 与。知情同意书应清晰、易懂，并包 含必要的免责条款。
法规和监管要求
法规遵循
GEMSTONE-301，舒格利单抗能否再次撼动不可切除III期肺癌治疗格局？
GEMSTONE-301，舒格利单抗能否再次撼动不可切除III期肺癌治疗格局？肺友交流群、同行交流群(点击)大约30%非小细胞肺癌(NSCLC) 的患者初诊时分期为IIIA-IIIC期，其中大多数无法切除。
近10多年以来，含铂方案的同步放化疗是III期NSCLC患者的治疗标准。
随着PACIFIC研究的公布（5年OS率分别为43% vs 33%），度伐利尤单抗被批准用于同步放化疗后疾病未进展的不可切除的III期NSCLC患者，并成为标准方案。
不过，PACIFIC 试验仅评估了接受同步放化疗的患者，该方案有较高的治疗相关毒性和死亡率，许多患者无法耐受同步放化疗。
一方面，并发症会限制同步放化疗的使用；另一方面，在多学科团队和医疗资源欠缺的地区，同步放化疗的使用率也很低。
因此，对于不能耐受或无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗应用广泛，也被NCCN、ESMO等多个国际协会推荐。
然而，尚不清楚抗PD-1或PD-L1药物能否延长序贯放化疗后未进展的不可切除III 期NSCLC 患者的生存期。
舒格利单抗是一种靶向PD-L1的全长、全人免疫球蛋白G4（IgG4、s228p）单克隆抗体。
GEMSTONE-302是全球首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的随机双盲III期临床试验，结果显示显著延长了PFS。
2022年1月14日，Lancet Oncol杂志上公布了GEMSTONE-301研究结果。
研究方法GEMSTONE-301研究：这是一项随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床试验，评估了舒格利单抗或安慰剂作为巩固治疗在含铂方案同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除、III 期NSCLC 患者中的疗效。
在中国50家医院或学术研究中心进行。
符合条件的患者被随机分配（2:1）至舒格利单抗组或安慰剂组。
患者每3周接受一次舒格利单抗1200 mg 或匹配的安慰剂作为巩固治疗，持续时间长达 24 个月。
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功的综合治疗模式（疗效，安全性）
8
1990年代之前的 标准治疗－放疗
9
局部晚期肺癌单纯放疗的疗效
100
生 80 存
60
概 率 40
20
0 0
RTOG 7301，N＝299
1. 可切除的局部病灶（部分T3N1,部分N2,少数 T4N0）
2. 全身化疗为主的局域播散（有恶性胸水的T4） 3. 无法切除，可适用非手术（综合）治疗的局部
晚期
预后因素不统一
Eberhart W, et al. Nat Clin Practi Onc. 3: 188-199, 2006
3
III期NSCLC的特点（2）
2. J Clin Oncol: 22:330-353, 2004 3. Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006
4. Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006
10
RTOG 7301的重要性
给出了根治性放疗照射剂量的底线：60 Gy/30次 －但是，其27%的野内复发率是X片观察结果，气 管镜随访的野内复发率最高达90%
60%的首发失败为远转，以及70-80％的远转率和 彰显了结合有效化疗的重要性
Perez CA, et al. Cancer. 59:1874－1881, 1987
4
III期NSCLC的特点（3）
病灶无法切除(Unresectable)的局部晚期患者占多 数，约50%[1-4]
局控至关重要 治疗：以放疗为基础的综合治疗（ASC0指南）[1-2] 局部晚期常用的综合治疗方式[3-4]：
a) 序贯联合化疗＋放疗 b) 同期增敏剂量化疗＋放疗 c) 同期联合化疗+放疗 d) 同期联合化疗+放疗，然后巩固化疗 预后：与具体治疗方式相关[3-4] 1. J Clin Oncol: 15:2996-3018, 1997
5
无法切除的局部晚期 NSCLC的核心问题
稳定的患者构成 （所有NSCLC的 15-18% ）
不同的病灶特征
多样的治疗选择 治疗模式与预后相关
优化治疗模式 获得最佳疗效
如何合理进行化、 放综合治疗？
6
ASCO治疗指南:1997年 vs. 2003年
放疗
一线化疗 两线化疗
1997年 根治性：ECOG 0-1/2， 含铂方案 局限于胸腔, 2－8周期 BED≥60 Gy, 1.8-2 Gy/Fx
40 Gy Split 40 Gy 50 Gy 60 Gy
野内复发率: 40 Gy 48% 50 Gy 38% 60 Gy 27%
3年生存率： 40 Gy 6% 50 Gy 10% 60 Gy 15%
1 2 3 4 5 5年生存率： 6%
治疗后年数
远转率：70-80%
Perez CA, et al. Cancer. 59:1874－1881, 1987
姑息性：病例需经选择， 多种放疗方式
不推荐
2003年
同上
含铂两药方案 III期：≤4周期 IV期：≤6周期
泰索帝 Iressa Tarceva-2004年 力比泰 -2004年
7
小结
放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差 放疗＋化疗（序贯或同期） > 单纯放疗 同期放化疗很可能 > 序贯化放疗，但是要仔细选
1
各期NSCLC患者的比重
III期 24.5%
IV期 45.1%
I/II期 16.7%
未分期 13.7%
NCI- பைடு நூலகம்EER癌症统计 1973-1999
未分期 8%
I/II期 16%
IV期 39%
III期 37%
NCI- SEER癌症统计 1996－2002
2
III期NSCLC的特点（1）
疾病的高度异质性（不均一） 病变范围变化大（T1-4,N0-3)：
IV (非手术综合治疗) 20～40%
3年 5年
48～80% 17～55% 0～43% 30～50% 15～30% 10～30% 10～15%
< 10% 5～8% < 5% < 2%
Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006
无法切除的III期NSCLC的 综合治疗策略
- 循证优化
复旦大学肿瘤医院放疗科
樊旼
2006－11－30
0
非小细胞肺癌的生存率:2005年
病期及治疗
1年
I-II(手术)
I-II(单纯放疗)
IIIa(手术±其它治疗) 60～80%
IIIa(非手术综合治疗) 40～60%
IIIb(非手术综合治疗) 30～45%
11
放疗的必要性－被挑战
随机对照，III期临床试验，n = 319
生存率（%） VDS
RT VDS+RT
1年
36
31
36
2年
12
12.5
14
3年
7
5
7
5年
1
3
3
Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990
12
放疗的必要性－被证明
MVP EP/VM 2
治疗方式多
许多治疗均有某种“证据”支持，但有些不常
用
1. 手术＋术后化疗 2. 术前化疗＋手术 3. 序贯化放疗
4. 术前放化疗＋手术 5. 同期放化疗 6. 同期放化疗＋巩固化疗
有些治疗缺乏“证据”，但经常应用
e.g. 术后放疗
Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006
VP
RT+Chemo
放化疗 单纯化疗
Chemo Only 中位生存(天) 461
447
RT+Chemo Chemo Only
2年生存（%） 35.5 9.4
3年生存（%） 29
3.1
5年生存（%） 9.1 3.1
Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994
13
放疗的趋势：↓范围，↑剂量
既往：照射可见肿瘤和 区域淋巴结
现在：照射可见肿瘤和 PET + 或≥1cm 淋巴结
14
加用化疗的必要性
15
放疗＋化疗 vs. 单纯放疗
共计22项研究， 3033名患者 11项研究含顺铂 (n=1780)，其中七 项联用长春碱类药 物或VP-16，两项 为CAP 只有含顺铂的化 疗＋放疗优于单纯 放疗 (p=.0005)