注射剂的增溶性药用辅料研究

采用热 分析方 法评价 增溶剂 质量
生脉 中相 关成 分增 溶性 研究
聚山梨 酯80 在生脉 中的溶 血安全
限量研 究
香丹注射剂
香丹注射剂
增溶性 指标成 分确定
增溶剂 对香草 醛的增 溶效果 研究
制剂 因素 对聚山
梨酯80 增溶效 果的影响
聚山 梨酯80
制剂 稳定性 的影响
清开灵注射剂
三种增溶剂对 黄芩苷、胆酸、 猪去氧胆酸 的增溶效果研究
无
9
北京佳福晨康药用 辅料有限公司
/
药用辅料
中国药典2000版
塑料桶或内 喷塑铁桶
50kg 200kg
一般化学品 运输、遮 光、密封保
存
总体来11说，淄虽博海然杰公化司绝工有大限 多数生/产企业的日用吐化工温80符合/ 中国药塑料典桶桶或规铁定，25000kkgg
一般难燃油 类贮运
一般化学品
但是在13包装、邢台规蓝星格助剂、厂 贮运条/件及有效日用期化工方面中还国药存典2在005版不规镀范锌桶、不统20一0kg等问运于题输通，风。贮、存干
制剂工艺对增 溶效果的影响
清开灵 注射剂
增溶剂加入 环节对增溶后 难溶性成分含量 的影响
其他相关研究
灭菌工艺 对指标的影响
八种增溶性药用辅料的安全性评价
八种增溶性辅料对骨骼肌细胞L6刺激性的影响
造成L6细胞肌酸激酶（CK）残率为75%（轻度刺激）、50%（中度刺激）的样品浓度（％）
结果提示，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对肌肉刺激性最大，而聚乙 二醇400、丙二醇对肌肉刺激性最低。中药注射剂临床前研究应当选择 适合的辅料以减少注射剂的毒副作用。
其它辅料，安全性较低，应慎重用于中药注射剂。
增溶性辅料对中药注射剂难溶性 有效成分的增溶研究
吐温80、聚氧乙烯（35）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和 Solutol HS 15等非离子型表面活性剂的胶束增溶较好，而PEG300、PEG400 和丙二醇等潜溶剂的增溶效果较差。
另进行了不同浓度PEG400对黄芩苷增溶作用的研究， 结果显示，PEG400达到CMC时对黄芩苷具有较显著的增溶 作用，当浓度达到各自CMC浓度的10倍时，吐温80和泊洛 沙姆188对黄芩苷溶解度增加的趋势并不明显，而PEG400 可使黄芩苷溶解度增加58.4倍。随着PEG400用量的增加， 其对黄芩苷的增溶作用越大,呈现递增的趋势。这可初步 解释1%和2%PEG400等潜溶剂的增溶效果较同浓度吐温80差 的原因。
有关中药注射剂用吐温80的质疑的分析
从吐温80角度 解释注射剂
不良反应
目前存在问题
吐温质量标准 不“标准”
应用范围 不明确
使用 不合理
杂质含量高于限度 导致不良反应
非长链刚性 分子
工艺 条件
使用量
吐温80使用情况
领域 医药
食品 化妆品
各产品中吐温80的使用途径及用量
使用途径 口服
肌肉注射 静脉注射 皮肤外用
日用化工
中国药典2005版
塑料桶
20kg 200kg
一般难燃油 品类贮存
7
北京市海淀会友精 细化工厂
京卫药准字 F20060263
药用辅料
中国药典2005版
塑料桶或内 喷塑铁桶
50kg 200kg
一般化学品 运输、遮 光、密封保
存
8
广州汇科精细化工 有限公司
/
日用化工
/
塑料瓶/塑料 桶
100g 10kg
经口入消化道
皮肤外用 口腔用(吸入)
用量范围 0.5%～5%
4～128mg/日 50～500mg/日
2% 1% 0.1% ≤1‰ ≤15‰ ≤5‰
≤4g‰
产品类型
资料来源
口服液 注射液 注射液 乳膏剂
各中药制剂药品标 准
统计计算而得
黄油 掼奶油
北京市海淀会友精 细化工厂
雪糕、冰淇淋 《食品添加剂使用
6-7.5 5-7 5-7 6-7
6.8-7.5 5-7
加剂法
加剂法 加剂法 加水法
/ / /
吐温80生产情况调研(16家企业)
序号
生产企业
批准号
企业类型
执行标准
包装
规格
贮运
1
浙江龙游聚兴粮油 医药化工有限公司
浙卫药准字(1996) 第1810101号
日用化工
中国药典2000版
塑料瓶/塑料 桶
500g 25kg 100kg
不同厂家吐温80表面张力存在一定差异性。
吐温80的物理性质研究
粘度（mPa.s）
25℃下，各厂家样品的粘度
600
560
564
570
500 466
489
500
523
527
400
300
200
100
0 样3 样2 样7 样1 样5 样8 样6 样4 不同生产厂家的吐温80
不同厂家吐温80粘度存在一定差异性。
无
2
温州清明化工有限 公司
浙卫药准字(1996) 第184102号
日用化工
中国药典2005版
塑料瓶/塑料 500g
桶/铝桶
25kg
无
3
江苏晨牌药业有限 公司
苏卫药准字(1992) 第295601号
药用辅料
中国药典2005版
塑料瓶/塑料 500g
桶
25kg
无
4
上海申宇医药化工 有限公司
沪卫药准字 (1995)186001号
不同厂家吐温80颜色对比情况
从左到右，由浅至深
吐温80的物理性质研究
25℃下，0.5%（W/V）的各厂家样品水溶液的电导率
电导率（μs/cm）
20
18.19
18
16
14
13.37 11.94
12
10.56 10.62
10
9.33
8
5.94 6.92
6 4
3.52
2
0
水 样7 样2 样5 样6 样8 样4 样1 样3
吐温80 的增溶适宜性基础研究
吐温80对难溶中药成分的增溶适用性评价结果
吐温80对橙花叔醇的增溶能力极高
吐温80安全性研究
辅料溶血动力学研究 辅料与血细胞作用的微量热研究
辅料对嗜热四膜虫生长代谢作用研究
通过溶血性、溶血动力学和细胞微量热研究，利用效应谱图的特征参数客观量 化评价不同辅料与血细胞作用，更加全面、准确、真实评价辅料质量。
关键性问题探讨
什么样的增溶性辅料是注射剂最需要的？
1.具有较好的安全性 2.在安全范围内可有效增溶 3.具有稳定的物化性质
过去注射剂中使用的吐温80存在什么问题？
老的产品，新的问题 规格单一，质量混乱 国际应用，不同的标准 注射常用，不良反应常出 增溶机理清楚，异常反应不明 应用范围不明确 优化空间巨大 使用不合理
辅料溶血动力学 研究
不同辅料本身及 杂质不同可反映 在溶血进程中的 不同状态，可确 定辅料的差异 性。
吐温80安全性研究
辅料与血细胞作用 的微量热研究
采用微量量热法 可以较好反映辅 料对血细胞的作 用，重新确定辅 料使用量。
辅料对嗜热四膜虫生 长代谢作用研究
（1）P188，吐温 80和PEG600低浓度 时四膜虫生长影响 较小，浓度增大抑 制其生长。 (2) 此方法可用于 辅料质量安全性评 价。
吐温80生产工艺改良
1 控制原料油酸的纯度 为了保证产物的纯度，我们有必要控制油酸的纯度。为此， 我们科研协作厂家已将油酸纯度提高到90%进行投料。
2 控制油酸反应比例来控制酯化度。目前协作厂家粘度控制在 360-450mPa.s(25℃)。
3 控制反应温度防止焦化炭化。目前协作厂家产品也近无色。
不同生产厂家的吐温80
不同厂家吐温80水溶液的电导率存在显著差异性。
吐温80的物理性质研究
表面张力（mN/m）
25℃下，各厂家品的表面张力
37
36
35 34
33.56
33.58
33.71
33.87
34.17
34.31
34.55
34.56
33
32
31
样3
样6
样2
样7
样8
样1
样4
样5
不同生产厂家的吐温80
八种增溶性辅料对家兔红细胞溶血的影响影响
造成家兔红细胞溶血率为5%、20%的样品浓度（％）
结果提示，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯最易引起红细胞破裂，而丙二醇至 溶血毒副作用最小。中药注射剂临床前研究应当选择适合的辅料以减少注射 剂的毒副作用。
安全性研究结论
（1）聚乙二醇300及丙二醇均显示出低毒性 （2）聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯毒性明显，相较于
银黄注射液 清开灵注射液
生脉注射液
橙花叔醇 甲基正壬
酮 甲基正壬
酮
阿魏酸
阿魏酸
柚皮素 补骨脂素
冰片 黄芩苷 黄芩苷 五味子素
聚山梨酯80用量 （g/ml） 0.5%
0.5%
0.8%
适量
0.3% 1%
0.2% 0.8%
/ / /
pH值 5-7 4-6
添加方式 加剂法 加剂法
5-7
加剂法
5-7
加剂法
5-7
吐温80含量测定
（1）国内外不同生产厂家吐温80含量测定，得出所含脂肪 酸种类和含量也差异较大。
（2）同一生产厂家不同批次吐温80含量测定，得出所含脂 肪酸种类几乎相同，脂肪酸含量几乎相同，只有个别含量 有差异。
（3）吐温80在注射液中的含量测定，应设置空白对照以进 一步分析测定值与真实值不符合的原因。
结合安全与增溶研究结果，总体而言，增溶性较好的 增溶性辅料，其安全性较差。具体原因有待进一步研究分 析。
另有初步研究结果提示，葡甲胺对黄芩苷的增溶效果 明显，但增溶液的颜色改变较大，可能是因为葡甲胺偏碱 性对黄芩苷的增溶起到一定作用，也可能是黄芩苷在葡甲 胺碱性水溶液中水解生成了黄芩素。从分子结构上分析， 之所以对黄芩苷增溶效果明显，可能是其中的氨基与黄芩 苷中的羟基发生反应生成一种新的化合物，具体原因有待 于研究分析。
谢谢！
优质吐温80的评价方法
1.稳定的物化性质 颜色、粘度、电导率、表面张力等物理参数表征质量 生物热动力学方法评价质量 红外光谱法确定吐温80组成物质结构特征 2.较高的安全性 快速稳定的生物评价手段： 溶血性：家兔红细胞溶血率、溶血动力学、微量量热法 刺激性：L6细胞肌酸激酶（CK）残留率 毒性：嗜热四膜虫生长代谢 3.具有一定的增溶适宜范围
注射剂增溶性药用辅料 研究
现代中药制剂教育部重点实验室 成都中医药大学 解放军302医院,全军中药研究所 北京中医药大学 中国医学科学院药用植物研究所
目录
一、研究成果汇报 二、关键性问题探讨
吐温80(聚山梨酯80)的现状
老的产品、新的问题 规格单一、质量混乱 国际应用，不同的标准 注射常用，不良反应常出 增溶机理清楚，异常反应不明 优化空间巨大
日用化工
中国药典2000版/ 玻璃瓶/塑料
美国药典24版
瓶/塑料桶/
500g 2kg 25kg 200kg
遮光、阴凉 干燥处密封
保存
5
南京威尔化工有限 公司
苏卫药准字(2001) 第423201号
日用化工
中国药典2005版
塑料桶
20kg 200kg
通风阴凉处 保存
6
大连旅顺化工厂
国药准字H21021050
牛乳
卫生标准》 (GB2760-1996)
复合调味酱
卫生部公告2006年
干粉复合调味
第12号
料
乳膏剂
口腔清洁剂
吐温80在中药注射剂中的品种及用量
中药注射剂中难溶成分分类与增溶
难溶成分 结构分类 长链结构
短链结构
代表品种
难溶成分
香丹注射液
鱼腥草注射液
鱼金注射液
复方当归注射 液
当归寄生注射 液
健骨注射液 补骨脂注射液 醒脑静注射液
燥处
有效期 无
两年
无 无
两年
无 无 无
无
两年 无
其他增溶性药用辅料
胶束增溶
潜溶
助溶
泊洛沙姆188， 聚氧乙烯（35） 丙二醇， 氢化蓖麻油， 聚乙二醇300， 聚氧乙烯（40） 聚乙二醇400 氢化蓖麻油， 聚乙二醇12羟 基硬脂酸酯
（Solutol HS 15）
葡甲胺
包合增溶
羟丙基β-环糊精
吐温80的物理性质研究
•生脉注射剂
•银黄 注射剂
•香丹 注射剂
•清开灵注射剂
银黄注射剂
聚山梨酯 80
对银黄注射液中黄芩苷进行增溶研究
泊洛沙姆 188
聚乙二醇
聚山梨酯80对短链非极性难溶性中药成分的增溶效果不明显 金银花中含有一种水溶性较好的物质对黄芩苷有明显增溶作用。
生脉注射剂
建立了 增溶性 辅料的 物性表 征
生脉注射剂
吐温80质量标准起草
质量标准增修 • 性状：颜色、溶解度、相对密度、黏度、表面张
力、电导率、酸度、皂化值、碘值和羟值 • 鉴别：一般鉴定、红外光谱鉴定 • 检查：酸碱度、颜色、冻结实验、水分、炽灼残
渣、重金属、砷盐、酸类成分和环氧化物等 • 生物测定： 红细胞生物热动力学/动态分光法
（内控）、 嗜热四膜虫生物热动力学（内控）