药物分析第7章酯类和酰胺类药物分析

(4) 滴定管尖端插入液面下滴定
为了避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解。
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+
R1
R2
3. 指示终点的方法
(1) 永停滴定法 溶液 检流计 V 终点前：无HNO2 无电流 V
G
终点时：有微量
HNO2 (2) 外指示剂法
用KI-淀粉指示剂 指示终点的原理：
2NaNO2 + 2KI + 4HCl
有电流（使指针偏离零 永停在某一位置）
盐酸布比卡因
盐酸利多卡因
4
第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析
芳胺类药物分为两类 芳伯氨基未被取代 芳伯氨基被酰化
一、对氨基苯甲酸酯类药物
（一）基本结构与典型药物
H R1N
O C OR2
5
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
H 2N
. COO 2CC 2H NH C 2H 52 HC 盐酸普鲁卡因
C H 3(C H 2)3N H
三、了解胺类药物的分类、代表药物、基本结
构和性质。
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+ 含有氨基基团的药物统称为胺类药物， 有：芳胺类、芳烃胺类、季铵盐类和 磺酰胺类(-SO2-NHR)药物等等。芳胺 的特征是：氨基与芳环直接相连，在 此衍生出许多种药物。
3
对氨基苯甲酸类
盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 苯佐卡因
酰胺类
对乙酰氨基酚
第七章 酯类和酰胺类药物的分析
主要内容 第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析 第二节 酰胺类药物的分析
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基本要求
一、掌握芳胺类药物的鉴别、特殊杂质检查和
含量测定的方法。
二、掌握苯乙胺类药物、磺胺类药物的鉴别、
含量测定方法和原理。
二、熟悉苯乙胺类药物的杂质检查原理和氨基
醚类药物的含量测定方法及原理。
NH2
HCl
NH2
HCl
NH2 + HOCH2CH2N(C2H5)2
COONa
NH2. HCl
Hale Waihona Puke Baidu
COONa
COOH
COOH
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2. 苯佐卡因的鉴别
苯佐卡因 + NaOH 乙醇
乙醇 + I2 + NaOH
CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
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（二）重氮化-偶合反应：分子结构中含有芳伯氨基 或潜在芳伯胺基的药物均可发生重氮化-偶合 反应。
3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性。
4. 其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。
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二、鉴别 （一）水解反应:酯键或酰胺键，容易水解且
水解的快慢受光线、温度或碱性条件 的影响，故利用水解产物的性质对化 合物进行鉴别。
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四、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法 Ch.P中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺
及其制剂直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。
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NHCOR + H2O
H+ △
NO2 + 6[H]
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
(三）氯化物的鉴别反应：利用氯化物的特性加稀硝酸 和硝酸银反应，或加二氧化锰反应。
（四）红外吸收光谱鉴别：特征性强，专属性好。
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三、检查：
盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
为什么要检查？
H 2 N
CO- O C 2H O H 2 N
[O] O = = O
怎样检查？
黄 色
采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。
C O O C H 2C H 2N (C 2H 5)2 H C l
盐酸丁卡因
H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸普鲁卡因胺
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（二）主要理化性质
1.芳伯氨基特性:重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁氨基苯甲酸外，上述均 为对氨基苯甲酸。
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1. 盐酸普鲁卡因的鉴别
盐酸普鲁卡因 +
普鲁卡因
NaO油H状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇
（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色）
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NH2
NaOH
NH2
NaOH
COO2CCHH2N(C 2H5)2.HCl CON(OH2C)CH2NH(C 2H5)2
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1. 原理：
H+
Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
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2. 测定主要条件：
(1) 加KBr增加反应速度 重氮化的反应历程为：
NaNO2 + HCl HNO2 + HCl
HNO2 + NaCl NOCl + H2O KHCl
O
CH3
C4H9 N
NHCO
HCl
CH3
盐酸布比卡因
醋氨苯砜
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
HCl
盐酸利多卡因
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（二）主要化学性质
1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解 后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。
2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋 酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。
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N O+ Cl-
N H2
慢
H N NO
快
N N OH
快
N N + C l-
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KBr + HCl
HBr + KCl
HNO2 + HCl
NOBr + H2O KKBr
∵ KHBr 比KHCl大300倍
∴生成NOBr量大得多 ∴加快反应速度
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(2) 加过量HCl加速反应： ①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
Ar-N2+Cl- + H2N-Ar
Ar-N=N-NH-Ar + HCl
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
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(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍
太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O
Ar-OH + N2 + HCl
每升高10 ℃，重氮盐分解的速度也会加快2倍；所以滴定一般 在低温下进行。室温：10~30 ℃，其中15 ℃以下结果较准确。
2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O
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（二）HPLC： 分离效率高、灵敏度高和选择性高的测定 方法。
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第二节、酰胺类药物分析
一、基本结构与典型药物
R3
R1
NH C R2
O R4
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HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
O
CH 3CO N H
S
N H CO CH 3