第七章β-内酰胺类药物
临床药理学PPTβ--内酰胺药物课件
不良反应
过敏性休克的抢救原则： （1）取头低仰卧位 （2）皮下或肌内注射0.1%肾上腺素 （3）静脉输液 （4）静脉注射可的松 （5）有呼吸困难者，可静脉注射氨茶碱 （6）血管性喉头水肿者，给予抗过敏药，重者需行气管
切开 （7）保温，注意维护呼吸、循环功能
不良反应
赫氏反应（Herxhimer reaction）：应用青霉素治疗梅毒、 钩端螺旋体、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象， 表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等 症状可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的。一 般不超过24h，一般无严重后果。
（2）借助细菌的自溶酶
博学至精
明德至善
外膜
细
胞
糖肽
壁
膜间隙 细胞膜
PBPs的作用-
参与细胞壁合成
葡萄球菌
给药后的葡萄球菌
细菌耐药机制
产生水解酶：β－内酰胺酶 药物对PBPs的亲和力降低 改变菌膜的通透性或者增强药物外排 缺乏自溶酶
青霉素类
分类：
窄谱青霉素：青霉素Ｇ、青霉素Ｖ 耐酶青霉素：甲氧西林、氯唑西林 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、
１．对Ｇ－菌有强大的抗菌作用，对Ｇ＋菌、厌氧菌作用弱 ２．耐酶、低毒
应用： 用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼 吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗
β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸 （clavulanic）
舒巴坦（sulbactam） 他唑巴坦
（tazobactam）
耐酶青霉素
甲氧西林（methicillin）
耐酶 不耐酸
苯唑西林（oxacillin）
药物化学-内酰胺类
舒巴坦（sulbactam,青霉烷砜） 抗菌作用略强于克拉维酸。 复方制剂：氨苄西林舒巴坦（优立新） 主要应用于产-内酰胺酶的流感嗜血 杆菌淋病奈瑟菌、肠杆菌属、金葡菌所致 的感染。不用于阴沟杆菌、绿脓杆菌感染。 头孢哌酮钠舒巴坦钠 主要应用于产-内酰胺酶的肠杆菌、 绿脓杆菌及厌氧菌感染。 他佐巴坦（tazobactam，三唑巴坦） 抑酶作用最强。 复方制剂：哌唑西林钠他佐巴坦钠
3 用于伤寒、副伤寒、尿路感染和呼吸 道感染。
• 阿莫西林（羟氨苄青霉素）
1抗菌谱与活性与氨苄相似，但对肺炎 球菌和变形杆菌作用比后者强。 2 口服吸收好，血药浓度高于氨苄。 3 用 于 下 呼 吸 道 感 染 治 疗 。
抗绿脓杆菌广谱青霉素
包括羧苄~,磺苄~,替卡~,呋苄~等 对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌有效
四、氧头孢烯类
拉氧头孢（latamoxef） 与第三代头孢菌素相似。 抗菌谱广、抗菌作用强、对-内酰胺 酶极稳定。 用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道 感染及脑膜炎、败血症。
五、头霉素类
化学结构与头孢菌素类似，在7-ACA的 C7上增加一个甲氧基。 分A、B、C三型，C型抗菌作用最强。 临床常用其衍生物。 头孢西丁（cefoxitin） 抗菌谱广，对厌氧菌有效。 用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔、 腹腔及妇科的混合感染。
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抗菌谱 ：“三菌一体” 大多数G+菌：葡萄~ 溶血性链~ 肺炎~ （ G+球菌）白喉~ 破伤风~ 产气荚膜~ （ G+杆菌） G-球菌： 脑膜炎~ 淋~ 放线菌 螺旋体：梅毒~ 回归热~ 钩端~ G-杆菌： 作用微（细胞壁主要由磷脂蛋 白和脂多糖组成，菌体内渗透压较低， 对青霉素不敏感） 真菌、立克次体、衣原体、病毒、 支原体、原虫不敏感。
药物化学-β-内酰胺类抗生素
知识链接 ——头孢菌素的结构改造
·H2O
化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。
性 质
本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144°~ +158°。
性 质
04
03
01
02
本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。
本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为+195°~ +214°。
苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。
β-内酰胺类抗生素
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知识目标：掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌作用、主要不良反应；熟悉β-内酰胺类抗生素的理化性质、临床用途； 能力目标：能够运用所学对病人进行正确的用药指导； 情感态度与价值观：学生具备胜任医药相关行业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。 学习要求
3
4
性 质
本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（10mg/ml）比旋度为+56°~ +64°。
耐酶和广谱特性：源于α位的顺式甲氧肟基 （对酶稳定）；2-氨基噻唑基 （增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 ）。
避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。
扩大了抗菌谱。
广谱青霉素
（三）典型药物
《制药工艺概论》7β-内酰胺类药物
• 青霉素类： • 阿莫西林、美洛西林、哌拉西林钠
• 头孢菌素类： • 头孢羟氨苄、头孢克洛
青霉素类
RCONH
S
N O
COOH
RCO=H时，该核称为6-APA，此氨基可被各种酰基取代 形成半合成β-内酰胺类抗生素。
头孢菌素类
RCONH
S
N O
CH2A
COOH
A=H，RCO=H时，该核称为7-ADCA，A为乙酰氧基时为7-ACA 此氨基可被各种酰基取代形成半合成β-内酰胺类抗生素，头孢菌 素类的3-位甲基处于烯丙位，其氢原子易被A取代，也是多种半 合成头孢菌素的基本部位。
巯醚化
RCOHN O
S N
O CH2OCCH3
COOR1
RCOHN O
S
N
CH2SR2
COOR1
通过含硫的亲核试剂，如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇 进行亲核进攻取代乙酰氧基。
还原
RCOHN O
S
N
CH2SR2
COOR1
RCOHN O
S
N
CH2
COOR1
还原剂： 氢； 镍、锌与甲酸 或二价铬盐，将硫醚还原成3-环外亚甲基化合物。
RCOHN O
S
N
CH2
COOR1
H2N O
S
N
Cl
COOH
反应中的基团保护
H2N O
S N
O CH2OCCH3
COOH
RCOHN O
S N
O CH2OCCH3
COOR1
羧基的保护：通常将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基苄酯， 也可用三甲基氯甲硅烷等甲基硅烷化试剂来保护羧基，考虑 化学过程的复杂性，以对硝基苄基最合适。该保护基耐酸碱， 可经化学还原和催化氢化方便除去。 氨基的保护也可用苯氧甲基、苄基以及三甲基氯甲硅烷等甲 硅烷基化试剂保护，最简单的方法是与盐酸成盐或乙酰化， 但后两种方法对后续反应影响较大。
药物化学课本知识疏理
药物分类（解决药物所属类别的一类问题）第一章：抗生素：β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类一、β-内酰胺类：（一）、青霉素及半合成青霉素类：1、耐酸半合成青霉素：青霉素V2、耐酶半合成青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林3、广谱半合成青霉素：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林（二）、头孢菌素及半合成头孢菌素类：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢呋辛、头孢克肟、头孢曲松、头孢哌酮、硫酸头孢匹罗（三）、β-内酰胺酶抑制剂：1、氧青霉烷类：克拉维酸钾2、青霉烷砜类：舒巴坦钠、他唑巴坦（四）非经典的β-内酰胺类抗生素：1、碳青霉烯类：沙纳霉素、亚胺培南、美罗培南2、单环β-内酰胺类：氨曲南二、大环内酯类抗生素：红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素三、氨基糖苷类抗生素：硫酸卡那霉素、阿米卡星、硫酸奈替米星、硫酸依替米星、硫酸庆大霉素、妥布霉素、链霉素四、四环素类抗生素：盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸美他环素、盐酸米诺环素第二章：合成抗菌药：喹诺酮类、磺胺类一、喹诺酮类：（一）、奈啶羟酸类：萘啶酸、依诺沙星、托舒氟沙星（二）、吡啶并嘧啶羧酸类：吡咯酸、吡哌酸（三）喹啉羧酸类：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星、芦氟沙星、加替沙星二、磺胺类及增效剂：磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶第三章：抗结核药一、抗生素类：链霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀二、合成类：异烟肼、异烟腙、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺第四章：抗真菌药一、抗真菌抗生素：两性霉素B、制霉菌素二、合成类（唑类）：（一）、咪唑类：咪康唑、益康唑、酮康唑、噻康唑、克霉唑（二）、三氮唑类：特康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三、其他类：特比萘芬、氟胞嘧啶第五章：抗病毒药一、核甘类：（一）、非开环类核苷类：司他夫定、拉米夫定、齐多夫定、扎西他滨（二）、开环类核苷类：阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦二、非核甘类：奈韦拉平、依发韦仑三、蛋白酶抑制剂：茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦四、其他类：利巴韦林、盐酸金刚烷胺、金刚乙胺、磷酸奥司他韦、磷甲酸钠第六章：其他抗感染药一、其他抗感染药：盐酸小檗碱、甲硝唑、替硝唑、奥硝磷霉素、盐酸克林霉素、盐酸林可霉素、利奈唑胺第七章：抗寄生虫药一、驱肠虫药：（一）、哌嗪类：枸橼酸哌嗪（二）、咪唑类：左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑（三）、嘧啶类：噻嘧啶、奥克太尔（四）、苯咪类：阿咪太尔、三苯双咪（五）、三萜类和酚类：川楝素、鹤草酚二、抗血吸虫药：（一）、锑剂：酒石酸锑钾（二）、非锑剂：吡喹酮、呋喃丙胺三、抗丝虫药：枸橼酸乙胺嗪四、抗疟药：（一）、喹啉醇类：二盐酸奎宁、本芴醇（二）、氨基喹啉类：磷酸氯喹、磷酸伯氨喹（三）、2、4—二氨基嘧啶类：乙胺嘧啶（四）、青蒿素类：青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯第八章：抗肿瘤药一、烷化类：（一）、氮芥类：环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑（二）、乙撑亚胺类：塞替派（三）、亚硝基脲类：卡莫司汀（四）、甲磺酸酯及多元醇类：白消安、二溴卫矛醇（五）、金属配合物类：顺铂、卡铂、奥沙利铂二、抗代谢物类：（一）、嘧啶类抗代谢物：1、尿嘧啶抗代谢物：氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟2、胞嘧啶抗代谢物：盐酸阿糖胞苷、环胞苷、吉西他滨、卡培他滨（二）、嘌呤类抗代谢物：巯嘌呤、磺巯嘌呤钠、氟达拉滨（三）、叶酸抗代谢物：甲氨蝶呤、亚叶酸钙、雷替曲塞、培美曲塞三、抗肿瘤天然药物及半合成衍生物：(一)、抗肿瘤抗生素：1、多肽类抗生素：放线菌素、博来霉素2、酮类抗生素及衍生物：盐酸多柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌（二）、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：1、喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康2、鬼？生物碱类：依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷3、长春碱类：硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨4、紫杉烷类：紫杉醇、多西他赛四、基于肿瘤生物学机制的药物：甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、硼替佐米五、激素类药物：氟他胺、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑第九章：镇静催眠药及抗焦虑药一、苯二氮卓类：地西泮、奥沙西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、咪达唑仑、依替唑仑二、非苯二氮卓类：（一）、吡咯酮类：佐匹克隆（二）、氮杂螺环类：丁螺环酮（三）、第一个上市咪唑并吡啶类：唑吡坦（四）、吡唑并嘧啶类：扎来普隆第十章：抗癫痫及抗惊厥药一、巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠二、乙内酰脲类：苯妥英钠三、丁二酰亚胺类：乙琥胺四、苯二氮卓类：地西泮、硝西泮五、二苯并氮杂卓类（亚氨芪类）：卡马西平、奥卡西平六、脂肪羧酸类：丙戊酸钠第十一章：抗精神失常药一、抗精神病药：(一)、吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、癸氟奋乃静、三氟拉嗪(二)、硫杂蒽类：氯普噻吨、氯哌噻吨(三)、丁酰苯类：氟哌啶醇(四)、苯酰胺类：舒必利(五)、二苯并二氮卓类和苯并氧氮卓类：氯氮平、奥氮平、洛沙平、阿莫沙平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕利哌酮、盐酸硫利达嗪二、抗抑郁药（一）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂：阿米替林、丙米嗪、瑞波西汀（二）、5—羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂：盐酸氟西汀、盐酸帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林（三）5—羟色胺和肾上腺素再摄取双重抑制剂：米氮平、度洛西汀、文法拉辛（四）、单胺氧化酯抑制剂：吗氯贝胺第十二章：神经退行性疾病治疗药一、酰胺类中枢兴奋药：吡啦西坦、茴拉西坦二、乙酰胆碱酯酶抑制剂：盐酸多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、氢溴酸加兰他敏三、神经营养剂及爱康科技环改善剂：盐酸美金刚、盐酸倍他司汀、长春西汀第十三章：镇痛药一、吗啡生物碱：盐酸吗啡二、半合成镇痛药：盐酸纳洛酮、盐酸羟考酮、盐酸丁丙诺啡、羟考酮和氢吗啡酮三、合成镇痛药：（一）、吗啡喃类（吗啡结构中去掉E环）：酒石酸布托啡诺（二）、苯吗喃类（吗啡结构中去掉C环）：喷他佐辛（镇痛新）（三）、哌啶类（保留AD环）：盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼（四）、氨基酮类：盐酸美沙酮、右丙氧芬（五）其他类：盐酸布桂嗪、盐酸曲马多第十四章：影响胆碱能神经系统药一、拟胆碱药：（一）、胆碱受体激动剂：硝酸毛果靶香碱、氯贝胆碱（二）、乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明（三）、乙酰胆碱酯酶复活剂：碘解磷定二、抗胆碱药：（一）、M胆碱受体拮抗剂：1、莨菪生物碱类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、丁溴东莨菪碱、异丙托溴铵、噻托溴铵2、合成类M受体拮抗剂：溴丙胺太林（二）、N胆碱受体拮抗剂：1、去极化型肌肉松弛药：氯化琥珀胆碱2、非去极化型肌肉松弛药：苯磺顺阿曲库铵、多库氯铵、米库氯铵、泮库溴铵第十五章：影响肾上腺素能神经系统药一、拟肾上腺素药：（一）、儿茶酚类拟肾上腺素药物：重酒石酸去甲肾上腺素（α受体）、盐酸异丙肾上腺素、肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺（二）、非儿茶酚类拟肾上腺素药物：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、重酒石酸间羟胺（α受体）、盐酸克仑特罗（选择性β2受体）、硫酸特布他林（选择性β2受体）、硫酸沙丁胺醇、沙美特罗、富马酸福莫特罗（三）、用于抗高血压的拟肾上腺素药物：盐酸可乐定、甲基多巴==（一）、α受体：重酒石酸去甲肾上腺素、重酒石酸间羟胺（二）、β受体：1、非选择性β受体：2、选择性β1受体：3、选择性β2受体：盐酸克仑特罗、硫酸特布他林二、肾上腺素受体阻断剂：（一）、α受体拮抗剂：盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸酚妥拉明（二）、β受体拮抗剂：1、非选择性β受体拮抗剂：盐酸普萘洛尔、索他洛尔、马来酸噻吗洛尔2、选择性β1受体拮抗剂：阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、艾司洛尔、卡维地洛、富马酸比索洛尔3、非典型β受体拮抗剂：拉贝洛尔第十六章：抗心律失常药一、I类钠通道阻滞剂：（一）、Ia 阻止钠离子内流：奎尼丁、普鲁卡因胺（二）、Ib 轻度阻滞钠通道，提高颤动阈值：利多卡因、美西律（三）、Ic 延缓传导：普罗帕酮、氟卡尼二、II类β受体拮抗剂：普萘洛尔三、III类钾通道阻滞剂（抑制钾离子外流，延长动作电位里程的药）：胺碘酮、多非利特四、IV类钙通道阻滞剂（抑制钙内流）：维拉帕米、地尔硫卓第十七章：抗心力衰竭药一、强苷类（NA+,K+--ATP酶抑制剂）：地高辛、去乙酰毛花苷二、磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农三、β-受体激动剂：四、钙敏化药物：第十八章：抗高血压药一、中枢性降压药：盐酸可乐定、甲基多巴、莫索尼定二、作用于交感神系统的药：利血平三、影响肾素血管紧张素系统的药：（一）、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂：卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利、赖诺普利、盐酸喹那普利、雷米普利（二）、血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯四、钙通道阻滞剂：（一）、1，4—二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、尼莫地平（二）、芳烷基胺类：盐酸维拉帕米（三）、苯硫氮卓类：盐酸地尔硫卓（四）、三苯哌嗪类：桂利嗪、盐酸氟桂利嗪第十九章：调血脂药及抗动脉粥样硬化药一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类（他汀类）：洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙、辛伐他汀、氟伐他汀二、苯氧乙酸类：氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐第二十章：抗心绞痛药一、硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯二、钙拮抗剂：（见抗高血压药）三、β受体拮抗剂：（见肾上腺素能受体拮抗剂）四、其他类：双嘧达莫第二十一章：抗血小板和抗凝药一、抗血小板药：（一）、血栓素合成酶抑制剂：奥扎格雷（二）、磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（三）、血小板ADP受体拮抗剂：盐酸噻氯匹啶、硫酸氯吡格雷（四）、血小板膜GP IIb/IIIa受体拮抗剂：替罗非班二、抗凝药：华法林钠第二十二章：利尿药一、渗透性利尿药：甘露醇、山梨醇、甘油、尿素二、碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺三、NA+,K+,-2CL-同向转运抑制剂：（一）、磺酰胺类：呋塞米、布美他尼（二）、苯氧乙酸：依他尼酸四、NA+,-2CL-同向转运抑制剂（苯并噻嗪类）：氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺五、肾内皮细胞钠通道抑制剂：氨苯蝶啶、阿米洛利六、盐皮质激素受体拮抗剂：螺内酯第二十三章：良性前列腺增生治疗药一、5α-还原酶抑制剂：非那雄胺、依立雄胺二、α肾上腺素能受体阻滞剂：盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、盐酸阿呋唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪第二十四章：抗尿失禁药抗胆碱能药：盐酸奥昔布宁、普罗贝林、酒石酸托特罗定、曲司氯铵第二十五章：性功能障碍改善药一、磷酸二酯酶5抑制剂类：枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非、他达拉非二、α受体拮抗剂：甲磺酸酚妥拉明第二十六章：平喘药一、β2肾上腺素受体激动剂：硫酸沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、丙卡特罗二、M胆碱受体抑制剂：异丙托溴铵三、影响白三烯的药物：孟鲁司特、扎鲁司特、曲尼司特、普鲁司特、齐留通、色甘酸钠四、糖皮质激素类药物：丙酸倍氯米松、丙酮氟替米松、布地奈德五、磷酸二酯酶抑制剂（苯碱类）：苯碱、氨茶碱、二羟丙茶碱第二十七章：镇咳祛痰药一、镇咳药：（一）、中枢性镇咳药：磷酸可待因、右美沙芬（二）、外周性镇咳药：喷托维林、磷酸苯丙哌林二、祛痰药：盐酸溴已新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦第二十八章：抗溃疡药一、组胺H2受体拮抗剂：（一）、咪唑类：西咪替丁（二）、呋喃类：盐酸雷尼替丁（三）、噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁（四）、哌啶甲苯类：罗沙替丁三、H+,K+—ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂）：奥美拉唑、艾索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑四、前列腺素类：米索前列醇五、胃粘膜保护剂：硫糖铝、枸橼酸秘钾、哌仑西平第二十九章：胃动力药和止吐药一、胃动力药：（一）、多巴胺D2受体拮抗剂：甲氧氯普胺（二）、外周性多巴胺D2受体拮抗剂：多潘立酮（三）、抑制乙酰胆碱酯酶活性的胃动力药：西沙必利、莫沙必利、伊托必利二、止吐药：（一）、抗组胺受体止吐药：（二）、抗乙酰胆碱止吐药：（三）、抗多巴胺受体止吐药：（四）、5—HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、盐酸帕洛诺司琼、盐酸阿扎司琼第三十章：非甾体抗炎药一、按化学结构分：（一）、水杨酸类：阿司匹林、赖氨匹林、贝诺酯、二氟尼柳（二）、乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚（三）、吡唑酮类：安乃近二、按结构类型分：（一）、3，5—吡唑烷二酮类：保泰松、羟布宗（二）、芬拉酸类：甲芬那酸、氯芬那酸（三）、芳基烷酸类：1、芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮、芬布芬2、术基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬（四）、1，2—苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康、美罗昔康、安比昔康、氯诺昔康（五）、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布、尼美舒利三、抗痛风药：别嘌醇、丙磺舒、秋水仙碱、苯溴马隆第三十一章：抗变态反应药一、氨基醚类：盐酸苯海拉明二、乙二胺类：曲吡那敏三、哌嗪类：盐酸西替利嗪四、丙胺类：马来酸氯苯那敏五、三环类：氯雷他定、地氯雷他定、盐酸塞庚啶、富马酸酮替芬六、哌啶类：特非那定、诺阿司咪唑、阿司咪唑、非索非那定第三十二章：肾上腺皮质激素药物、性激素类药物和避孕药一、肾上腺皮质激素药：（一）、盐皮质激素：去甲氧质酮、醛固酮（二）、米皮质激素：醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、倍他米松、泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸曲安奈德二、性激素药和避孕药：（一）、雄甾烷：甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、司坦唑醇（二）、雌甾烷：雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、已烯雌酚、磷雌酚、氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬（三）、孕甾烷：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、米非司酮、达那唑、非那雄胺第三十三章：影响血糖的药物一、多肽类：胰岛素二、口服降血糖类：（一）、胰岛素分泌促进剂：1、磺酰脲类：氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、盐酸吡格列酮2、非磺酰脲类：瑞格列奈、那格列奈（二）、胰岛素增敏剂：1、噻唑烷二酮类：马来酸罗格列酮、吡格列酮2、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍（三）、α—葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇（四）、醛糖还原酶抑制剂：第三十四章：骨质疏松症治疗药一、促进钙吸收药物：盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇二、抗骨吸收药物（双磷酸盐类）：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠第三十五章：维生素类药物一、脂溶性维生素：（一）、A类：维生素A醋酸酯、维A酸（二）、D类：维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇（三）、E类：维生素E（四）、K类：维生素K1,K2,K3二、水溶性维生素：维生素B1,B2,B6,B12、维生素C、烟酸、肌醇、叶酸。
药物化学-β-内酰胺类抗生素
目 录
• β-内酰胺类抗生素简介 • β-内酰胺类抗生素的结构与性质 • β-内酰胺类抗生素的合成 • β-内酰胺类抗生素的应用与效果 • β-内酰胺类抗生素的未来发展
01
β-内酰胺类抗生素简介
定义与特性
定义
β-内酰胺类抗生素是一类具有β-内酰 胺环的抗菌药物，通过抑制细菌细胞 壁的合成来发挥抗菌作用。
治疗效果与副作用
抗菌效果
β-内酰胺类抗生素具有强效的抗菌活性，尤 其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好 的抗菌效果。
副作用
长期或不当使用β-内酰胺类抗生素可能导致 肠道菌群失调、过敏反应、肝肾损伤等副作 用。
耐药性问题
耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要包括产生β-内 酰胺酶、外排泵机制、靶位改变等。
抗生素的分类
按结构分类
根据β-内酰胺环的结构，β-内酰胺类抗生 素可以分为青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类等。
VS
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的广窄，β-内酰胺类抗生素可 以分为广谱抗生素和窄谱抗生素。
02
β-内酰胺类抗生素的结 构与性质
β-内酰胺环的结构
01
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素的 核心结构，由四个原子组成，其中 三个是碳原子，一个是氮原子。
β-内酰胺酶的稳定性是指其在不同条件 下的稳定性，与抗生素的活性密切相关。
03
β-内酰胺类抗生素的合 成
天然产物的半合成
青霉素的半合成
利用青霉素发酵产物进行化学修饰， 得到多种半合成青霉素，如氨苄西林 、羧苄西林等。
头孢菌素的半合成
以头孢菌素发酵产物为原料，经过一 系列化学反应，合成出多种头孢菌素 ，如头孢克洛、头孢曲松等。
β-内酰胺类抗菌药PPT课件
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20
药师提示： 1、时间依赖性抗生素应将一日剂量多次给予。
2、鉴于患者开发性创伤、伤口污染、失血性休克、术后高 热、继发肺内感染、开刀处红肿、病情危重，且检查指标 显示，不能停药头孢呋辛钠，应与阿奇霉素联合使用以增
强抗菌效果。（先用头孢再用阿奇）
3、对于外伤患者应及时进行伤口渗出液细菌学培养及药敏 试验，在高热时取血进行细菌学培养及药敏试验，以确定
2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。 3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。 4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液
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另有：
头霉素类：具有头孢菌素的母核，系由链霉 菌产生的头孢菌素C经半合成改造侧链而制 得。对革兰阳性菌的作用显著低于第一代 头孢，对革兰阴性菌作用优异，耐革兰阴 性菌β-内酰胺酶性能强，对厌氧菌如脆弱 拟杆菌有较强作用。
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23
怎样的情况下联用？
1、复杂混合感染（社区获得性肺炎）。
2、细菌生物被膜（BF）相关感染治疗。
3、难治性感染性疾病。（HP感染）
注：细菌吸附于惰性物质如生物医学材料或机体黏膜 表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白 复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其 中形成膜样物，称细菌生物被膜(BF)。
以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。
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17
案例1.
患者：XXX，男，67岁，因倾向性高凝血症、 急性肾盂肾炎、高热入院。入院后给予阿 司匹林抗凝，哌拉西林钠，阿米卡星抗炎 治疗。患者经7天治疗后退烧，但尿中带血。
作为药师会诊该怎样做？
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药师提示
1、哌拉西林与阿米卡星联合使用对G-有协调杀菌作用，但 不能混合静滴，否则产生沉淀，二者活性降低。
β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用机制摘要抗生素一般是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质。
这些物质常以极小的浓度,对其他微生物产生抑制或杀灭作用，随着抗生素研究的发展，目前，抗生素的来源已经由微生物扩大到动植物并可利用化学合成或半合成方法制取。
抗生素不仅用于细菌感染，还可用于治疗肿瘤以及由原虫、病毒和立克次体所引起的疾病，本文通过介绍β-内酰胺类抗生素的化学结构来说明β-内酰胺类抗生素的作用机理，为β-内酰胺类抗生素的使用提供参考。
关键词：抗生素；化学结构；头孢IAbstractAntibiotics are generally refers to the chemical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by microbial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemical structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics.Key words: Antibiotics; chemical structure; CephalosporinI I目录中文摘要..................................................................................................................................... I 英文摘要. (Ⅱ)1. 前言 (1)2. β-内酰胺类抗生素 (2)2.1 β-内酰胺类抗生素的作用机制 (2)2.2 头孢菌素类抗生素的构效关系 (4)3. 结语 (5)参考文献 (6)I I I1.前言β-内酰胺类抗生素系指化学结构中含有四个原子组成的β-内酰胺环的一大类抗生素。
B内酰胺类(药学)
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抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药 【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药
G+球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、金葡菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌、 G-杆菌 流感杆菌、百日咳杆菌。 流感杆菌、百日咳杆菌。 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 放线杆菌 记忆：链葡螺放白肺炭（廉颇落荒白灰滩） 记忆：链葡螺放白肺炭（廉颇落荒白灰滩）
6
抗菌特点
繁殖期细菌大量合成细胞壁， ①繁殖期细菌大量合成细胞壁，故β内酰 内酰 胺类抗生素对繁殖期细菌作用强， 胺类抗生素对繁殖期细菌作用强，对静止期细 菌无效。 菌无效。 内酰胺类抗生素对G ②β内酰胺类抗生素对 +菌作用强，对G内酰胺类抗生素对 菌作用强， 菌作用弱。 菌作用弱。 哺乳动物的细胞没有细胞壁， ③哺乳动物的细胞没有细胞壁，β内酰胺 类抗生素对人的毒性很小。 类抗生素对人的毒性很小。
CH3 CH3 C C O R2 H O
青霉素酶作用点
10
三、细菌耐药机制
2.牵制机制 牵制机制 广谱青霉素/ ～ 代头孢菌素与 代头孢菌素与β 广谱青霉素/2～3代头孢菌素与β-内酰胺酶牢固 结合，使药物滞留在膜外间隙中， 结合，使药物滞留在膜外间隙中，不能到达靶 点与PBPs结合。 结合。 点与 结合
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三、细菌耐药机制
1.水解机制 水解机制 产生β 内酰胺酶 青霉素酶、头孢菌素酶、 内酰胺酶（ 产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超 广谱酶），水解β 内酰胺环 药物丧失活性。 ），水解 内酰胺环， 广谱酶），水解β-内酰胺环，药物丧失活性。
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O S Cl
CO2R1
O HCl.NH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S OH RCONH O N
O
S
1 CO2R
CH2
O CH C NH NHR2 O N
O S Cl CO2R1 CH C NH NH2 O N
S Cl CO2H
美洛西林的合成路线
O O HN NH CH3SCl O HN O N O S O CH3 COCl2 O Cl C N O N O S O Ampicillin CH3
氨苄西林Ampicillin 为三水合物，俗称三 水酸
O
O HC C HN NH C O N N O S O CH3 O N
S COOH
RCOHN N O COOR1 S OH RCOHN N O COOR1 S Cl
氯化试剂可选用氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、光气 或三光气 Lilly公司采用在亚磷酸三苯酯中通入氯气，使之形成一种 亚磷酸三苯酯的二氯化物络合物，该络合物具有极强的氯 化能力，使氯代收率大幅度提高。
头孢克洛
CHCONH NH2 O N S H2O Cl COOH
化学名：7-[(α-氨基苯乙酰基)-氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸一水合物 本品为半合成可口服的第二代头孢菌素，临床用于敏感菌所 致的呼吸系统、皮肤和软组织感染及中耳炎等。
O RCONH N O CO2K S RCONH N O CO2R1 O S RCONH N CO2R1 O S RCONH N
头孢羟氨苄
H H HO CH CONH NH2 O N S H2O CH3 COOH
化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 本品为头孢氨苄的同类品，抗菌谱极为相似，临床用于呼吸系 统、泌尿系统、咽喉等部位的敏感菌感染，可口服。
Lilly S RCONH N O CO2R1 O S RCONH N CO2R1
O
R N S N CH3 CO 2R1
S
O HCl.NH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S
阿莫西林
O HO CH C H N NH2 N O S CO2H
化学名6-[D(-)-α-氨基-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸 为青霉素系列半合成抗生素，本品为结晶性白色或类白色 粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。 本品抗菌谱与氨苄西林相同，临床主要用于敏感菌所致泌 尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，口服吸收较好。
S CH3 COO Si(CH3)3
H2O
7-ADCA的合成（青霉素法）
O CH2CONH N O COOH S oxidation CH2CONH N O COOH S
青霉素
enlargement rearrangement S N O COOH CH3
H2N
enzyme
CH2CONH N O
S CH3 COOH
哌拉西林
O HO C2H5 N O HC C NH N C O O O HN N S H2O COOH
化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲 酰氨基)-4-羟基苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2-甲酸一水合物。 本品实际为阿莫西林的衍生物，在α-氨基上引入极性较大的 基团后可以改变其抗菌谱，具有抗假单孢菌活性。 本品对绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。
外环双键的氧化与还原
RCOHN N O S CH2 COOR1 RCOHN N O COOR1 S OH
氧化剂：多使用臭氧为氧化剂，打开双键生成臭氧化物，反应 通常在不被臭氧氧化的溶剂如卤代烷、乙酸乙酯等中进行。 还原剂：通常为亚硫酸氢盐、二甲硫醚、二氧化硫等，以二氧 化硫最佳，利于产物的分离。
氯代
巯醚化
RCOHN N O S O CH2OCCH3 COOR1 RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1
通过含硫的亲核试剂，如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇 进行亲核进攻取代乙酰氧基。
还原
RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1 RCOHN N O S CH2 COOR1
还原剂： 氢； 镍、锌与甲酸 或二价铬盐，将硫醚还原成3-环外亚甲基化合物。
哌拉西林的合成路线
O H2NCH2CH2NH2 C2H5Br C2H5NHCH2CH2NH2 (CO2C2H5) C2H5 N NH O
(CH3)3SiCl, Et3N ClCO2CCl3 O HO C2H5 N O HC C HN NH N C O O O N S H2O COOH Amoxicillin C2H5 O N O NCOCl
氨苄西林
CHCONH NH2 O N COOH S
3H2O
本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉素的各种分解 反应，另外由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接 进攻内酰胺环的羰基，使内酰胺开环发生聚合反应，生成 无抗菌活性的聚合物。 凡侧链含有氨基的内酰胺类抗生素（如阿莫西林）都会发 生类似的聚合反应。
S
青霉素的缺点及发展
• 1929年Fleming发现青霉素，使人们认识到从微 生物中寻找生物活性化合物的重要性，青霉素等 抗生素在使用过程中逐级暴露出一些缺点，如不 稳定性、耐药性等，以及用药要求的提高，20世 纪60年代后对半合成抗生素的研究引起了重视， 1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷 酸（6-APA），它是青霉素抗生素的基本结构， 6-APA本身制菌效率低，却为半合成青霉素提供 了重要原料。
混旋体
（- ）
将α-苄氧甲酰氨基对羟基苯乙酸和喹宁三水合物在乙醇中回流、 冷却，分离出左旋酸喹宁盐，在甲醇溶液中用氢氧化钠处理喹 宁盐，用乙醚抽提去除喹宁，再调节至酸性，即得到左旋酸。
左旋酸与6-氨基青霉烷酸缩合
H2N HO CH NH COOH C O O CH2 N O COOH S HO HC NH C O CH2 O O O C HN N COOH S
阿莫西林的合成路线
HO CH NH CO OH C O H2N N O S CO2H O CH2 HO （-） CH NH CO OH C O O CH 2
O HO CH C H N NH2 N O
O S CO2H HO CH C H NH C O O CH2 O N N
S
CO2H
光学拆分
HO CH NH COOH C O O CH2 HO CH NH COOH C O O CH2
N
R S OH O N CH3 CO2 R1
OH
O CH C NH NHR2 O N
O S Cl CO2R1 CH C NH NH2 O N
S Cl CO2H
盐野义合成路线
C3-氯代头孢烯酸的合成
• C3-氯代头孢烯酸类衍生物头孢克洛2002年 在美国的销售额超过8千万美元，位居抗生 素类药物销售的第二位，而我国由于没有 母核供应，只能进口国外原料药分装，C3氯代头孢母核的合成方法有两种： • 青霉素扩环（Lilly）:操作复杂、收率低 • 7-ACA改造
7-ACA改造合成C3-氯代头孢烯酸
H2N N O COOH S O CH2OCCH3 O RCOHN N S O CH2OCCH3 COOR1 RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1
7-ACA
RCOHN N O COOR1 S Cl
RCOHN N O
S OH COOR1
RCOHN N O
S CH2 COOR1
H2N N O
S Cl COOH
反应中的基团保护
H2N N O COOH S O CH2OCCH3 O RCOHN N S O CH2OCCH3 COOR1
羧基的保护：通常将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基苄酯， 也可用三甲基氯甲硅烷等甲基硅烷化试剂来保护羧基，考虑 化学过程的复杂性，以对硝基苄基最合适。该保护基耐酸碱， 可经化学还原和催化氢化方便除去。 氨基的保护也可用苯氧甲基、苄基以及三甲基氯甲硅烷等甲 硅烷基化试剂保护，最简单的方法是与盐酸成盐或乙酰化， 但后两种方法对后续反应影响较大。
在丙酮介质中，以2,6-二甲基吡啶为催化剂，进行酰化反应，
脱保护基
O HO HC NH C O CH2 O O C HN N COOH S O HO HC C HN N O COOH NH2 S
在水溶液中加入Pd/CaCO3催化剂，室温下通氢搅拌1h后， 通过硅藻土过滤去催化剂，调节至滤液为酸性，用甲基异 丁酮洗涤三次，分出水相，低温浓缩后，再以乙醚抽提， 得到无色结晶。
转化CPC成为7-ACA的化学脱酰化
H HOOC NH2 O N S N CH2OCOCH3 COOH ROOC O N O Cl N N S CH2OCOCH3 COOH
O
O
1、ROH，邻苯二甲酸酐 五氯化磷，吡啶 2、水解
H2N
S N CH2OCOCH3 COOH
O
两步酶促转化CPC成为7-APA
头孢羟氨苄的合成
O HO CH NH 2 C OH O
CH3 O Na/CH3 OH CH3COCH2CO2C2H5
O HO ClCO2CH3 H3C C N
O
HO H3C C
CH C ONa N H
CH C OCOCH3 H
CH O C OC2H5
CH O C OC2H5
(CH 3)3SiNH O H HO CH NH2 O CO OH CO NH N H S H2 O CH3 N