第七章β-内酰胺类药物

哌拉西林的合成路线
O H2NCH2CH2NH2 C2H5Br C2H5NHCH2CH2NH2 (CO2C2H5) C2H5 N NH O
(CH3)3SiCl, Et3N ClCO2CCl3 O HO C2H5 N O HC C HN NH N C O O O N S H2O COOH Amoxicillin C2H5 O N O NCOCl
S CH3 COO Si(CH3)3
H2O
7-ADCA的合成（青霉素法）
O CH2CONH N O COOH S oxidation CH2CONH N O COOH S
青霉素
enlargement rearrangement S N O COOH CH3
H2N
enzyme
CH2CONH N O
S CH3 COOH
阿莫西林的合成路线
HO CH NH CO OH C O H2N N O S CO2H O CH2 HO （-） CH NH CO OH C O O CH 2
O HO CH C H N NH2 N O
O S CO2H HO CH C H NH C O O CH2 O N N
S
CO2H
光学拆分
HO CH NH COOH C O O CH2 HO CH NH COOH C O O CH2
外环双键的氧化与还原
RCOHN N O S CH2 COOR1 RCOHN N O COOR1 S OH
氧化剂：多使用臭氧为氧化剂，打开双键生成臭氧化物，反应 通常在不被臭氧氧化的溶剂如卤代烷、乙酸乙酯等中进行。 还原剂：通常为亚硫酸氢盐、二甲硫醚、二氧化硫等，以二氧 化硫最佳，利于产物的分离。
氯代
巯醚化
RCOHN N O S O CH2OCCH3 COOR1 RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1
通过含硫的亲核试剂，如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇 进行亲核进攻取代乙酰氧基。
还原
RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1 RCOHN N O S CH2 COOR1
还原剂： 氢； 镍、锌与甲酸 或二价铬盐，将硫醚还原成3-环外亚甲基化合物。
H HOOC NH2 O N S N HOOC H N S N CH2OCOCH3 COOH
DAAO
CH2OCOCH3 COOH
O
O2
பைடு நூலகம்
O
O
O
CPC
H
酮基己二酰基-7-ACA
_CO2
H
N N
S
GL-7-ACA
CH2OCOCH3
H
O
HOOC
O
N N
S CH2OCOCH3 COOH
COOH
O
7-ACA
GL-7-ACA
头孢羟氨苄的合成
O HO CH NH 2 C OH O
CH3 O Na/CH3 OH CH3COCH2CO2C2H5
O HO ClCO2CH3 H3C C N
O
HO H3C C
CH C ONa N H
CH C OCOCH3 H
CH O C OC2H5
CH O C OC2H5
(CH 3)3SiNH O H HO CH NH2 O CO OH CO NH N H S H2 O CH3 N
哌拉西林
O HO C2H5 N O HC C NH N C O O O HN N S H2O COOH
化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲 酰氨基)-4-羟基苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2-甲酸一水合物。 本品实际为阿莫西林的衍生物，在α-氨基上引入极性较大的 基团后可以改变其抗菌谱，具有抗假单孢菌活性。 本品对绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。
氨苄西林
CHCONH NH2 O N COOH S
3H2O
本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉素的各种分解 反应，另外由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接 进攻内酰胺环的羰基，使内酰胺开环发生聚合反应，生成 无抗菌活性的聚合物。 凡侧链含有氨基的内酰胺类抗生素（如阿莫西林）都会发 生类似的聚合反应。
N
R S OH O N CH3 CO2 R1
OH
O CH C NH NHR2 O N
O S Cl CO2R1 CH C NH NH2 O N
S Cl CO2H
盐野义合成路线
C3-氯代头孢烯酸的合成
• C3-氯代头孢烯酸类衍生物头孢克洛2002年 在美国的销售额超过8千万美元，位居抗生 素类药物销售的第二位，而我国由于没有 母核供应，只能进口国外原料药分装，C3氯代头孢母核的合成方法有两种： • 青霉素扩环（Lilly）:操作复杂、收率低 • 7-ACA改造
头孢羟氨苄
H H HO CH CONH NH2 O N S H2O CH3 COOH
化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 本品为头孢氨苄的同类品，抗菌谱极为相似，临床用于呼吸系 统、泌尿系统、咽喉等部位的敏感菌感染，可口服。
美洛西林
O HC C HN NH C O N O N O S O CH3 O N S COOH
化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-[α-(1-甲磺胺-2-氧代-1咪唑烷酮甲酰基)氨基]苯乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷-2-甲酸 本品是在氨苄青霉素的基础上进行改进得到的第三代半合成产品。
O S Cl
CO2R1
O HCl.NH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S OH RCONH O N
O
S
1 CO2R
CH2
O CH C NH NHR2 O N
O S Cl CO2R1 CH C NH NH2 O N
S Cl CO2H
美洛西林的合成路线
O O HN NH CH3SCl O HN O N O S O CH3 COCl2 O Cl C N O N O S O Ampicillin CH3
氨苄西林Ampicillin 为三水合物，俗称三 水酸
O
O HC C HN NH C O N N O S O CH3 O N
S COOH
A=H，RCO=H时，该核称为7-ADCA，A为乙酰氧基时为7-ACA 此氨基可被各种酰基取代形成半合成β-内酰胺类抗生素，头孢菌 素类的3-位甲基处于烯丙位，其氢原子易被A取代，也是多种半 合成头孢菌素的基本部位。
青霉素
H H CH2CONH N O COOH
化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 又称苄青霉素、青霉素G 游离的青霉素为有机酸，临床常用其钾盐或钠盐，以增强其 水溶性，其水溶液不稳定，故常用粉针剂。 由青霉菌等的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或 苯乙酰胺前体，可提高青霉素的发酵产量。
头孢克洛
CHCONH NH2 O N S H2O Cl COOH
化学名：7-[(α-氨基苯乙酰基)-氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸一水合物 本品为半合成可口服的第二代头孢菌素，临床用于敏感菌所 致的呼吸系统、皮肤和软组织感染及中耳炎等。
O RCONH N O CO2K S RCONH N O CO2R1 O S RCONH N CO2R1 O S RCONH N
7-ADCA
青霉素G钾亚砜的合成
O CH2CONH N O COOK S oxidation CH2CONH N O COOK S
常用氧化剂：双氧水、过氧乙酸 收率：90%以上 反应结束后酸化至pH=2.0，产物直接析出。
酶促转化头孢菌素C合成7-ACA
• 7-氨基头孢烯酸（7-ACA）是许多半合成头孢菌 素类抗生素的中间体，目前工业生产7-ACA的主 要方法是头孢菌素C（CPC）的化学脱酰化该法 包括在低温下的一系列复杂反应。 • 目前国外致力于转化CPC成为7-ACA的酶促进方 法，近年来报道的方法都是利用D-氨基酸氧化酶 （DAAO）和7β-（4-羧基丁酰胺基）-头孢烯酸 （GL-7-ACA）脱酰酶两步转化CPC成为7-ACA
第七章 β-内酰胺类药物
• 青霉素类： • 阿莫西林、美洛西林、哌拉西林钠 • 头孢菌素类： • 头孢羟氨苄、头孢克洛
青霉素类
RCONH N O S COOH
RCO=H时，该核称为6-APA，此氨基可被各种酰基取代 形成半合成β-内酰胺类抗生素。
头孢菌素类
RCONH O N S CH2A COOH
7-ACA改造合成C3-氯代头孢烯酸
H2N N O COOH S O CH2OCCH3 O RCOHN N S O CH2OCCH3 COOR1 RCOHN N O S CH2 SR2 COOR1
7-ACA
RCOHN N O COOR1 S Cl
RCOHN N O
S OH COOR1
RCOHN N O
阿莫西林
O HO CH C H N NH2 N O S CO2H
化学名6-[D(-)-α-氨基-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸 为青霉素系列半合成抗生素，本品为结晶性白色或类白色 粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。 本品抗菌谱与氨苄西林相同，临床主要用于敏感菌所致泌 尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，口服吸收较好。
RCOHN N O COOR1 S OH RCOHN N O COOR1 S Cl
氯化试剂可选用氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、光气 或三光气 Lilly公司采用在亚磷酸三苯酯中通入氯气，使之形成一种 亚磷酸三苯酯的二氯化物络合物，该络合物具有极强的氯 化能力，使氯代收率大幅度提高。
在丙酮介质中，以2,6-二甲基吡啶为催化剂，进行酰化反应，
脱保护基
O HO HC NH C O CH2 O O C HN N COOH S O HO HC C HN N O COOH NH2 S
在水溶液中加入Pd/CaCO3催化剂，室温下通氢搅拌1h后， 通过硅藻土过滤去催化剂，调节至滤液为酸性，用甲基异 丁酮洗涤三次，分出水相，低温浓缩后，再以乙醚抽提， 得到无色结晶。
Lilly合成路线（以青霉素酯为原料）
O RCONH N O CO2K S RCONH N O CO2R1 O S RCONH N CO2R1
O
R N S N CH3 CO 2R1
S
O HCl.NH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S Cl RCONH O N CO2R1 S
S
青霉素的缺点及发展
• 1929年Fleming发现青霉素，使人们认识到从微 生物中寻找生物活性化合物的重要性，青霉素等 抗生素在使用过程中逐级暴露出一些缺点，如不 稳定性、耐药性等，以及用药要求的提高，20世 纪60年代后对半合成抗生素的研究引起了重视， 1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷 酸（6-APA），它是青霉素抗生素的基本结构， 6-APA本身制菌效率低，却为半合成青霉素提供 了重要原料。
S CH2 COOR1
H2N N O
S Cl COOH
反应中的基团保护
H2N N O COOH S O CH2OCCH3 O RCOHN N S O CH2OCCH3 COOR1
羧基的保护：通常将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基苄酯， 也可用三甲基氯甲硅烷等甲基硅烷化试剂来保护羧基，考虑 化学过程的复杂性，以对硝基苄基最合适。该保护基耐酸碱， 可经化学还原和催化氢化方便除去。 氨基的保护也可用苯氧甲基、苄基以及三甲基氯甲硅烷等甲 硅烷基化试剂保护，最简单的方法是与盐酸成盐或乙酰化， 但后两种方法对后续反应影响较大。
转化CPC成为7-ACA的化学脱酰化
H HOOC NH2 O N S N CH2OCOCH3 COOH ROOC O N O Cl N N S CH2OCOCH3 COOH
O
O
1、ROH，邻苯二甲酸酐 五氯化磷，吡啶 2、水解
H2N
S N CH2OCOCH3 COOH
O
两步酶促转化CPC成为7-APA
混旋体
（- ）
将α-苄氧甲酰氨基对羟基苯乙酸和喹宁三水合物在乙醇中回流、 冷却，分离出左旋酸喹宁盐，在甲醇溶液中用氢氧化钠处理喹 宁盐，用乙醚抽提去除喹宁，再调节至酸性，即得到左旋酸。
左旋酸与6-氨基青霉烷酸缩合
H2N HO CH NH COOH C O O CH2 N O COOH S HO HC NH C O CH2 O O O C HN N COOH S