β-内酰胺类抗生素

代表药物：克拉维酸钾（棒酸）结构、性质、作用
舒巴坦（青霉烷砜）:
他唑巴坦
临床常用的含β—内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂
2）耐青霉素酶的半合成青霉素
青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。
1）6-APA是半合成青霉素的原料，半合成青霉素的合成
2）耐酸青霉素结构特点：
3）耐酶青霉素结构特点： C6侧链含大基团，空间位阻作用。
4）广谱青霉素结构特点：
青霉素产生过敏原因
三、头孢菌素类
天然头孢菌素C及头霉素C：疗效差、无临床疗效意义，但其对酸、酶比青霉素稳定、与青霉素交叉过敏小、毒性小特点
பைடு நூலகம்
第一节 β-内酰胺类抗生素
一、概述:β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β－内酰胺类 (Monobactams)
C-3个手性中心构型是必须基团
C-6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性
C-2位-COOH是必须基团
5．头孢类抗生素
头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。
头孢菌素C，7-ACA——半合成头孢菌素
半合成头孢菌素结构改造部位
影响抗菌谱；
影响对酶的稳定性
影响抗菌效力
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
3）性质：
青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末，
头孢菌素C的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与 -内酰胺环稠合而成，7位上有D-α-氨基己二单酰胺基侧链。
1）头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：
（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。
（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺环的稳定性。
（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。
为什么penicillin不可口服？
为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水
为何静脉输注需在1h左右
青霉素的用途：G+引起的局部或全身感染
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
不耐酸-------耐酸的青霉素
不耐酶-------耐酶的青霉素
窄? 谱-------广谱的青霉素
1）耐酸的半合成青霉素
青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(Penicillin V)，临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。
3）广谱的半合成青霉素
青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基α －位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、哌拉西林(Piperacilline)等。
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
不耐酸-------耐酸的青霉素
不耐酶-------耐酶的青霉素
窄 谱-------广谱的青霉素
过 敏-------皮试
（二）半合成青霉素
（二）种类：
1．青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别
均含内酰胺环，张力大、易水解
均含COOH，酸性、与碱可成盐
不同点：杂环不同
侧链改变点位不同
药代及抗菌活性区别
抗菌谱不同
（三）青霉素类：
1．天然：PG、PV、PN
2）化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。 青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与 β-内酰胺环稠合而成.
5）典型药物：头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）
性质：结构中7为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性强于反式异构体。在光照下，顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。
用途：头孢噻肟为第三代半合成头孢
菌素。
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。
β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。
过? 敏-------皮试
5）青霉素产生过敏原因:外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子;内源性过敏源——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡.使用前应进行皮试。
2．半合成青霉素
青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素.
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
2）结构特点：側链为对羟基苯甘氨酸，
有一个手性碳原子，
临床用其右旋体，其构型为R-构型
共含4个手性C
3）性质：阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应
4．青霉素的构效关系:
侧链的R基不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收
3位二甲基为非活性基团
（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。
2）半合成头孢菌素的特点：
种类多：可变部位多
抗菌谱广：G+ G-
过敏反应小：药典无明确皮试要求
对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用
多数药物可口服：一代、二代、三代均有
价格较贵：三代口服及四代产品
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）半合成青
霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6）拉氧头孢(Latamoxef) 为5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的β-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢作用同三代头孢
6．非典型结构：
碳青霉烯类：亚胺培南
氧青霉烷类：克拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。