β-内酰胺类抗生素

第一节 β-内酰胺类抗生素
一、概述:β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β－内酰胺类 (Monobactams)
（二）种类：
1．青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别
均含内酰胺环，张力大、易水解
均含COOH，酸性、与碱可成盐
不同点：杂环不同
侧链改变点位不同
药代及抗菌活性区别
抗菌谱不同

（三）青霉素类：
1．天然：PG、PV、PN
2）化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)。 青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与 β-内酰胺环稠合而成.
3）性质：
青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末，
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。
β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。
青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

青霉素在酸性条件下不稳定，分解反应比较复杂。 在稀酸性溶液中(pH4.0)室温下，经分子内重排反应，生成青霉二酸，在进一步分解生成青霉醛和青霉胺。

在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成

青霉醛。

4）用途：临床
上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。青霉素不耐酸，胃酸能导致β-内酰胺环裂环失去活性，口服无效，需注射给药。对一些人可引起过敏反应，严重的可导致死亡，应予注意。
为什么penicillin不可口服？
为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水
为何静脉输注需在1h左右
青霉素的用途：G+引起的局部或全身感染
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
不耐酸-------耐酸的青霉素
不耐酶-------耐酶的青霉素
窄? 谱-------广谱的青霉素
过? 敏-------皮试
5）青霉素产生过敏原因:外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子;内源性过敏源——生产、储存、使用中β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡.使用前应进行皮试。

2．半合成青霉素
青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素.
1）耐酸的半合成青霉素
青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-(2-羟乙基苯氧基)乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V(Penicillin V)，临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林(Phenethicillin)等，但现已少用。

2）耐青霉素酶的半合成青霉素
青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。
3）广谱的半合成青霉素
青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N(Penicillin N)对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基α －位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄

西林（Sulbenicillin）、哌拉西林(Piperacilline)等。

4）半合成青
霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。

3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
2）结构特点：側链为对羟基苯甘氨酸，
有一个手性碳原子，
临床用其右旋体，其构型为R-构型
共含4个手性C
3）性质：阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应
4．青霉素的构效关系:
侧链的R基不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收
3位二甲基为非活性基团
C-3个手性中心构型是必须基团
C-6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性
C-2位-COOH是必须基团
5．头孢类抗生素
头孢菌素C(Cephalosporin C)是由与青霉菌近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素之一。抗菌活性比较低；但对酸比较稳定，可以口服，毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。
头孢菌素C的化学结构中母核是由氢化噻嗪环与 -内酰胺环稠合而成，7位上有D-α-氨基己二单酰胺基侧链。

1）头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处：
（Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。
（Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺环的稳定性。
（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。
（Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。
2）半合成头孢菌素的特点：
种类多：可变部位多
抗菌谱广：G+ G-
过敏反应小：药典无明确皮试要求
对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用
多数药物可口服：一代、二代、三代均有
价格较贵：三代口服及四代产品
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。

4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）

化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
5）典型药物：头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）

性质：结构中7为侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，顺式异构体的抗菌活性强于反式异构体。在光照下，

顺式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。
用途：头孢噻肟为第三代半合成头孢
菌素。
6）拉氧头孢(Latamoxef) 为5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的β-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢作用同三代头孢
6．非典型结构：
碳青霉烯类：亚胺培南

氧青霉烷类：克拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
不耐酸-------耐酸的青霉素
不耐酶-------耐酶的青霉素
窄 谱-------广谱的青霉素
过 敏-------皮试
（二）半合成青霉素
1）6-APA是半合成青霉素的原料，半合成青霉素的合成
2）耐酸青霉素结构特点：
3）耐酶青霉素结构特点： C6侧链含大基团，空间位阻作用。
4）广谱青霉素结构特点：
青霉素产生过敏原因
三、头孢菌素类
天然头孢菌素C及头霉素C：疗效差、无临床疗效意义，但其对酸、酶比青霉素稳定、与青霉素交叉过敏小、毒性小特点
头孢菌素C，7-ACA——半合成头孢菌素
半合成头孢菌素结构改造部位
影响抗菌谱；
影响对酶的稳定性
影响抗菌效力
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素。
改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用 。
改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用。
流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药
代表药物：克拉维酸钾（棒酸）结构、性质、作用
舒巴坦（青霉烷砜）:
他唑巴坦
临床常用的含β—内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂